血液透析病人對乙肝疫苗的免疫應答

李俊潔

（華北制藥金坦生物技術股份有限公司，河北 石家莊 050000）

血液透析病人對乙肝疫苗的免疫應答

李俊潔

（華北制藥金坦生物技術股份有限公司，河北 石家莊 050000）

感染乙肝病毒在世界范圍內構成健康威脅，長期攜帶者達到1.5億。與普通人相比，乙型肝炎病毒（HBV）在血液透析病人中更為普遍，由于其面臨血液及血液產品的風險，伴隨著由污染的血液透析工具、設備帶來的危害。末期腎臟病人對乙肝疫苗有較低的或消極的應答。也有一些方法被用來提高應答，有一些成功的案例，但是沒有一種是被普遍接受的。遺傳檢測是突破關于乙肝疫苗接種的希望。

血液透析；慢性腎臟疾病；免疫應答；疫苗；佐劑

0 簡介

感染乙肝病毒對世界范圍內人類健康構成威脅，長期攜帶者達到1.5億。與普通人相比，HBV在血液透析病人中更為普遍，這可能是由于他們需要血液及血液制品，因此易受到危害，并伴隨有污染的血液工具、設備帶來的危險。強烈建議慢性腎臟?。–KD）病人進行乙肝疫苗的接種，無論是提前預防或透析依賴，他們都是腎臟移植及透析的潛在人群。盡管如此，即使是在發達國家，仍舊會遭遇上述提到的血液透析病人感染的風暴。

有研究在這個群體病人中用腎衰竭的程度來決定對乙肝疫苗的免疫應答，據報道，效果未達到最佳。慢性腎臟病病人與普通人群相比有較低的血清轉陽率、血清滴度及較短的血清保護持續時間。透析依賴性病人對HBV免疫的無效性可能由于一些因素，主要的無效免疫可能是由于：氮血癥、年齡、性別、體重、病人的食物、感染HCV（丙型肝炎病毒）或HIV（艾滋病病毒）、輸血及血制品史、主要的組織相容性復合物也與應答相關、不能完成HBV接種的整個過程。

為了加強晚期腎性病人對乙肝免疫應答的程度，一系列的策略被接受，包括：增加接種劑量，補充疫苗注射采用真皮內注射而不是肌肉注射。與透析病人相比，慢性腎病病人在透析前接種乙肝疫苗會產生更高的血清轉陽率。佐劑可用來提高免疫，一個很好的例子是左旋咪唑，一種驅蟲劑同時可刺激受抑制的T細胞活化并增強B淋巴細胞的作用。

1 血液透析中的HBV流行病學

過去的二十年中，乙肝病毒在人工腎臟的感染呈下降趨勢，這種情形反映出提供有效預防措施所做的努力有了回報。來自于不同大洲的透析病人的HBV感染率范圍從（6%）到（1.2%）不等。在一項大規模的研究中，包括有8651名成年透析病人來自于不同的透析條件，乙肝的患病率從0%到6.6%。在人工腎中阻止感染傳播的主要決定性因素是普通感染控制措施的保留。美國疾病防控中心（CDC）指南建議隔離陽性病人，進行獨立看護，阻止在人工腎中公用藥物。在HB（S）Ag攜帶者腎臟中乙型肝炎感染的百分率沒有下降。針對終末期腎臟疾病患者的抗乙肝免疫利用來自于血漿的減活病毒，雖然開始其被報道可引起足夠的免疫，但是之后發現其不能誘導充分的免疫?，F有的疫苗具有顯著地安全性、免疫原性，可為免疫群體提供將近100%的保護率。但是，一些亞群體包括正常健康人群及免疫缺陷個體。群體當中的一部分是慢性腎病患者，包括前期及透析病人，他們較易感染HBV由于在血液透析過程中環境表面，必需品及設備帶來的傳染。盡管HBV的發生率是較低的，但是大部分較易感染的腎臟疾病患者必須接種疫苗?？刂苽鞑ジ腥镜臈l例顯示出要保護工作人員，但是，慢性腎病患者接種疫苗仍舊被認為是一個輔助及昂貴的過程，因此會導致在一些國家大量非免疫腎臟疾病患者的存在。乙型肝炎對慢性腎臟疾病患者是一種威脅。易受影響的慢性腎臟疾病患者作為可能的HBV感染目標，并且也作為疾病可能的躲藏處。應該注意的是HBV也能通過其他方法（如性途徑）傳染給慢性腎臟病透析患者。乙肝病毒被發現之前，被傳染的人群在家庭中也會傳播疾病，除非實施依據富有成效的免疫計劃的有效措施來保護病人防止感染。大部分血液透析腎臟病患者獲得HBV感染就有發展為慢性肝臟疾病的趨勢（不能消除病毒）。[1]

2 提高疫苗免疫應答

2.1 疫苗的進化

與大量其他感染相比，免疫作為一種保護策略，在限制HBV感染及其影響方面扮演著重要的角色。迄今為止，有三代HBV疫苗的產生。Saul Krugman’s關于對乙肝病毒引起的HBsAg的免疫原性及抗HBS抗體的免疫特性的觀察是一項重大的突破，合并從HBV攜帶者血漿中提取的非活性HBsAg產生了早期的疫苗。默克公司及巴斯德研究所利用上述觀察同時生產出早期疫苗。因此，在1981年獲得美國食品和藥物管理局批準[2]。第二代疫苗的產生是用釀酒酵母利用重組DNA技術獲得的配方；安在時及重組乙型肝炎疫苗都包含HBsAg。第三代疫苗與HBsAg相比利用pre-S1及pre-S2免疫機制大大提高了其免疫保護性；但是其實用性仍舊受到限制。重組DNA技術被用來通過哺乳動物細胞生產第三代疫苗。美國、歐洲、亞洲人都接受了WHO關于進行大規模HBV免疫的建議在1991-1997年。因此，大范圍的HBV感染及其并發癥包括肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、爆發性的肝炎都有了很大的下降。

2.2 佐劑

一些方法被建議用來加強HBV免疫效果及其在慢性腎臟疾病血液透析患者的應答?？墒褂米魟﹣碓黾用庖邞稹Ｗ魟┤绺邉┝康男叵傥咫腫3]。左旋咪唑是另一種佐劑被用來提高這些病人的疫苗接種效果。Fabrizi等人[4]在其元分析中發現當在疫苗中加入GM-CSF作為佐劑時會產生較好的免疫應答。聚甲基丙烯酸甲酯是另一種佐劑被建議用來提高疫苗接種免疫[5]。Saade等人[6]最新研究發現Advax（一種多聚糖佐劑）可誘導有效的體液及細胞誘導免疫，在臨床階段有最小的反應。但是在此環境中大多數的研究具有方法限制性如缺乏隨機性。因此，關于這些佐劑持續性的長期數據仍待證實。

2.3 改變用藥途徑及加大劑量

當前，HBV疫苗接種，尤其是二代疫苗，主要是通過肌肉（三角?。┳⑸淙危?，1，6月）?？贵w滴度大于10IU/L被認為是有效的?？紤]到再次接種或加大注射劑量是必須的，在如下環境中：抗體滴度下降到10IU/L以下，或者是存在于高危人群中如免疫抑制患者，吸煙者，肥胖病人，腎衰竭病人及腎臟病病人。

現階段，針對慢性腎臟病透析患者，進行HBV免疫是通過真皮內注射或肌肉注射途徑仍在評估。短期跟蹤，發現前者與后者相比可增大強有效的免疫應答；但是，這種觀點已經被長期的追蹤所反駁。

3 未來展望

遺傳研究可能幫助完善乙肝疫苗，并且其可能會降低疫苗接種失敗的比例。增加的干擾素-γ的產生與疫苗接種的陽性應答是有關的。白介素-18與干擾素-γ的生產有關，其被用作抗HBV的DNA疫苗的佐劑。Channarong等人[7]已經設計了一個含有編碼HBsAg基因的質粒與DNA片段結合編碼全長的鼠源白介素-18。所有的免疫老鼠在肌肉注射疫苗兩次后都表現出明顯的血清抗-HBsAg IgG應答，與接種缺失編碼白介素-18DNA片段的疫苗的老鼠相比。Recently Hu等人[8]發現動物試驗中通過使用IFN-γ,IL-6,TNF-α來提高免疫應答，在安在時中添加磷酸酶B亞組會引起更高乙肝抗體在量及時間依附性的表達。

4 總結

慢性腎臟疾病血液透析病人表現出沒有或至多有較低的針對乙肝疫苗接種的應答。幾種方法已經被用來嘗試提高這種應答，一些取得成功，但是沒有一種被完全的采用?；蜓芯靠赡苁峭黄朴嘘PHBV免疫應答的關鍵。

［1］Gasim I G,Abdelhaleem B,Ishag A.Immune response to hepatitis B vaccine among patients on hemodialysis[J].World J Hepatol,2015,27:270-275.

［2］Edey M,Barraclough K,Johnson DW.Review article:Hepatitis B and dialysis[J].Nephrology(Carlton),2010,15:137-145[PMID:20470270]26.

［3］Fabrizi F,Dixit V,Martin P.Meta-analysis:the adjuvant role of thymopentin on immunological response to hepatitis B virus vaccine in end-stage renal disease[J].Aliment Pharmacol Ther.,2006,23:1559-1566.

［4］Fabrizi F,Ganeshan SV,Dixit V,Martin P.Meta-analysis:the adjuvant role of granulocyte macrophage-colony stimulating factor on immunological response to hepatitis B virus vaccine in end-stage renal disease[J].Aliment Pharmacol Ther.,2006,24:789-796.

［5］Duranti E,Duranti D.Polymethylmethacrylate strengthens antibody response in hemodialysis patients not responding to hepatitis B vaccine:preliminary data[J].Minerva Med.,2011,102:469-474.

［6］Saade F,Honda-Okubo Y,Trec S,Petrovsky N.A novel hepatitis B vaccine containing AdvaxTM,a polysaccharide adjuvant derived from delta inulin,induces robust humoral and cellular immunity with minimal reactogenicity in preclinical testing[J].Vaccine,2013,31:1999-2007.

［7］Channarong S,Mitrevej A,Sinchaipanid N,Usuwantim K,Kulkeaw K,Chaicumpa W.Cloning,protein expression and immunogenicity of HBs-murine IL-18 fusion DNA vaccine[J].Asian Pac J Allergy Immunol,2007,25:233-242.

［8］Hu M,Su Z,Yin Y,Li J,Wei Q.Calcineurin B subunit triggers innate immunity and acts as a novel Engerix-B HBV vaccine adjuvant[J].Vaccine,2012,30:4719-4727.

李俊潔，華北制藥金坦生物技術股份有限公司，助理工程師。

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