白介素17在皮膚病中的研究進展

莢琳琳 季必華

（1.皖南醫(yī)學院研究生學院，安徽 蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院皮膚科，安徽 蕪湖 241000）

白介素17（IL-17）最早是由Rouvier等人于1993年在激活的噬齒類的T細胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)的[1]。近年來它逐步成為人們探討的熱點，尤其是在發(fā)現(xiàn)它參與人體固有免疫之后。它和相關的細胞因子在免疫相關性疾病[2]和慢性感染過程[3]中發(fā)揮著重要作用，當然這其中也包括多種皮膚科疾病。

1 IL-17的來源和作用

IL-17主要是由輔助性T細胞17(T helper cell 17,Th17)分泌[4]，Th17在白介素23（IL-23）的作用下產生大量的IL-17[5]，同時巨噬細胞、NK細胞[6]以及樹突狀細胞[7]都夠能產生。它可以刺激角質形成細胞、成纖維細胞及內皮細胞分泌多種炎性細胞因子和趨化因子[8]。有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的皮損中有大量IL-17分泌型的樹突樣表皮 T細胞（γδT細胞）浸潤。而且γδT細胞在IL-23和IL-1β聯(lián)合刺激下可產生大量的IL-17。實驗發(fā)現(xiàn)真皮中的γδT細胞都是表達CCR6的細胞，不表達 CD27，不分泌γ干擾素，是只分泌IL-17的T細胞；在體外實驗中IL-23可以刺激真皮γδT細胞增生，產生大量的IL-17；但脾臟中的γδT細胞在IL-23的作用下卻無明顯的增生反應[9]。

IL-17細胞因子家族包括6個成員，分別是IL-17A～F，它們通過白介素17受體（IL-17R）復合物參與炎癥反應,通常所指的IL-17即IL-17A[10]。IL-17可以誘導產生多種細胞因子和趨化因子：白介素6（IL-6）、 粒細胞集落刺激因子及腫瘤壞死因子 α、CXCL1、CXCL2、CCL20等。IL-17還與其他因子共同作用放大炎癥反應，在固有免疫和宿主防御體系中起著特殊功能。

2 IL-17與其他細胞因子間的關系

IL-23在Th17擴增和存活過程中起著重要作用，是必需的細胞因子。在大量實驗中，IL-17水平升高時均伴有IL-23水平的上升。Taylor KM等人曾發(fā)現(xiàn)，缺失IL-23靶基因的小鼠體液免疫水平明顯下降，而且沒有IL-23的抗原提呈細胞分泌IL-17的水平顯著下降，由此說明IL-17是由IL-23誘導CD4＋T細胞而產生的，所以推斷，在固有免疫和獲得性免疫中可能存在IL-17／IL-23軸。

維甲酸相關孤兒核受體γt（retinoid-related orphan nuclear receptor γt,RORγt）是孤兒核受體家族中的一員。它在造血細胞中表達，是Th17細胞的特異性轉錄因子。它可以誘導未活化的CD4+T細胞編碼IL-17和相關細胞因子，并在轉化生長因子β（transforming growth factor β,TGF-β）及IL-6的共同作用下，產生IL-17。而其他實驗中也證明了這一點：在小鼠中RORγt可以誘導IL-17的啟動子與其他因子相結合，編碼并產生IL-17。

3 IL-17在相關皮膚病中的作用

3.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)

SLE是一種自身免疫性疾病，患者體內免疫系統(tǒng)持續(xù)激活并產生大量的細胞因子和自身抗體。實驗發(fā)現(xiàn)，SLE疾病活動指數(shù)與患者外周血中Th17的水平呈正相關。狼瘡性腎炎的患者體內也有大量Th17細胞的存在，其每日尿蛋白的量與Th17細胞增加的數(shù)量呈正比。擴張型心肌病是SLE患者死亡的重要原因之一，有報道指出：SLE伴擴張型心肌病的患者外周血中IL-17的水平遠高于其他僅有單純心臟瓣膜病變的患者。近來，針對IL-17A或IL-17RA的生物靶向制劑已經(jīng)成功進入了臨床試驗。

3.2 銀屑病

銀屑病曾一度被認為是Th1型的免疫應答相關性疾病，因為在銀屑病患者的外周血中，Th1類細胞因子的mRNA表達較正常對照組顯著升高。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內外周血中IL-17及IL-23異常升高。Lowes MA等人在實驗中發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的外周血和皮損中確實有Th17細胞,皮損部位的含量較正常組織明顯偏高,且 IL-17的mRNA的水平會隨著患者病情的活動與否而發(fā)生變化[12]。窄波紫外線 UVB照射是近年來在銀屑病的治療上取得的重大研究進展之一，而且實驗證實經(jīng)過UVB照射可以抑制患者體內IL-23、IL-17和白介素22的產生及其 mRNA的表達。在去除γδT細胞基因的鼠的銀屑病模型中，發(fā)現(xiàn)其皮膚的炎癥反應明顯減輕，由此證明IL-17在銀屑病發(fā)病中可能起著重要作用，抑制或降低IL-17的水平可能會緩解銀屑病患者的病情[9]。

3.3 白癜風

白癜風病因至今仍不甚清楚，既往人們對其色素脫失的原因提出過多種假說。有研究報道指出尋常型白癜風患者的外周血中的IL-17和IL-6的水平明顯高于正常對照組，且進展期的患者外周血中的IL-17和IL-6的水平要比穩(wěn)定期患者高，但是節(jié)段型白癜風患者外周血中的IL-17和IL-6水平與正常對照組相比無明顯差異。因此有人認為IL-17和IL-6可能在尋常型白癜風的發(fā)病或活動中發(fā)揮著重要作用。

3.4 特應性皮炎

2008年Koga等人在特應性皮炎的外周血和皮損中發(fā)現(xiàn)Th17細胞，與此同時他們發(fā)現(xiàn)Th17細胞的量與特應性皮炎的輕重程度密切相關。最近Leonardi S等人報道指出兒童特應性皮炎患者體內外周血中IL-17和IL-23的水平明顯高于正常對照組，他們首次發(fā)現(xiàn)特異性皮炎患者癥狀不同，其相對應的IL-17／IL-23軸的水平也不同，他們提出IL-17/IL-23軸的水平可能是疾病嚴重程度的標尺[13]。

3.5 梅毒

梅毒是由梅毒螺旋體（Treponema pallidum,TP）感染引起的一種全球范圍內的性傳播疾病。2013年Pastuszczak M等人實驗發(fā)現(xiàn)在部分無癥狀神經(jīng)梅毒患者腦脊液中IL-17水平較高，說明IL-17的水平與神經(jīng)梅毒患者的神經(jīng)癥狀無明顯相關性，但其發(fā)現(xiàn)腦脊液中細胞的數(shù)量與IL-17的水平呈正相關。同時也有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)梅毒患者腦脊液中IL-17的水平與腦脊液VDRL（venereal disease research laboratory test,血性病研究實驗室實驗）滴度及腦脊液中蛋白含量相關，并猜測Th17細胞可能參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應，并與神經(jīng)梅毒患者的臨床癥狀有一定的相關性。

4 結語

IL-17作為一種近年來新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，在多種疾病的感染、發(fā)病過程中扮演著重要角色。它與多種免疫相關性疾病的活動性及嚴重程度均有一定的相關性，但部分細節(jié)未能達成共識。若能進一步研究清楚其作用機制，并加以誘導或許能為治療免疫相關性疾病和慢性感染提供新的思路和方向。

[1]Rourier E,Luciani MF,Mattei MG,et al.CT LA-8,cloned from an activated T cell,bearing AU-rich messenger RNA instability sequences,and homologous to a herpesvirus saimiri gene[J].J Immunol,1993,150(12):5445-5456.

[2]Honorati MC,Neri S,Cattini L,et al.Interleukin-17,a regulator of angiogenic factor release by synovial fibroblasts[J].Osteoarthritis Cartilage,2006,14(4):345-352.

[3]Zhang JY,Zhang Z,Lin F,et al.Interleukin-17-producing CD4+T cells increase with severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,2010,51(1):81-91.

[4]Bettelli E,Korn T,Oukka1 M,et al.Induction and effector functions of TH17 cells[J].Nature,2008,453:1051-1057.

[5]Xia L,Tian D,Huang W,et al.Upregulation of IL-23 expression in patients with chronic hepatitis B is mediated by the HBx/ERK/NF-κB pathway[J].J Immunol,2012,188(2):753-764.

[6]Gu Y,Yang J,Ouyang X,et al.Interleukin 10 suppresses Th17 cytokines secreted by macrophages and T cells[J].Eur J Immunol,2008,38(7):1807-1813.

[7]Coury F,Annels N,Rivollier A,et al.Langerhans cell histiocytosis reveals a new IL-17A-dependent pathway of dendritic cell fusion[J].NatMed,2008,14(1):81-87.

[8]Gu Y,Hu X,Liu C,et al.Interleukin(IL)-17 promotes macrophages to produce IL-8,IL-6 and tumor necrosis factor-alpha in aplastic anaemia[J].Br J Haematol,2008,142(1):109-114.

[9]Cai Y,Shen X,Ding C,et al.Pivotal role of dermal IL-17-producing γδT cells in skin inflammation[J].Immunity,2011,35(4):596-610.

[10]劉鈞天,鄭捷.真皮IL-17分泌型γδT細胞在炎癥性皮膚病中起關鍵作用[J].實用皮膚病學雜志,2012,5(2):126-127.