高尿酸血癥合并血脂異常患者的合理用藥分析

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院內分泌科 劉琳 叢麗

叢麗 醫學博士、博士后。哈爾濱醫科大學附屬第二醫院內分泌科副主任，主任醫師，教授，碩士研究生導師。中華醫學會糖尿病分會青年委員，中華醫學會內分泌分會受體及信號轉導學組委員，中華醫學會內分泌分會肥胖學組委員。《中華糖尿病雜志》通訊編委，《中華常見病與內分泌代謝病進展》和《藥品評價》編委。

隨著社會經濟的發展，生活水平的不斷提高，飲食結構的改變，高尿酸血癥和血脂異常的發病率逐年上升，發病年齡呈現低齡化，與高血壓等心血管疾病的發生密切相關[1]，給社會及家庭帶來了巨大的負擔。因此，其藥物治療和新藥的研發已引起越來越多的關注。本文就抗尿酸和調脂藥物的療效、禁忌以及對兩種藥物聯合治療方案作一概述。

高尿酸血癥與脂質異常之間的關系

高尿酸血癥(hyperuricem ia，HUA)是一組嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙所致的異質性慢性代謝性疾病。增高的血尿酸可沉積于關節、腎盂、輸尿管、腎間質，引起痛風性關節炎、尿路結石及尿酸性腎病等。隨著研究的不斷進展，許多研究表明，高尿酸血癥與血脂異常密切相關，尤其是高甘油三酯(triacylglycerol，TG)血癥，甚至在健康人群中也發現血尿酸水平與血TG水平呈正相關。早在上世60年代，Feldman和Wallace[2]最早報道了在痛風和高尿酸血癥患者中高TG血癥患病率較高，血清尿酸和TG有關聯。隨后的大規模人群研究[3]也發現二者有關聯。趙蘭江等[4]在1239例心血管病危險因素的橫斷面調查中發現高TG血癥患病率隨著血清尿酸水平的升高呈升高的趨勢。尿酸是嘌呤代謝的終末產物，各種腺嘌呤核苷(如AMP、ADP、ATP)及雙核苷酸(如輔酶Ⅱ即NADP、還原型輔酶Ⅱ即NADPH)都是內源性尿酸形成的主要來源之一。高TG血癥本身并不直接引起血尿酸增高。Matsubara等[5]認為戊糖通路活性增強，導致脂肪酸合成需求的NADPH增多，后者也促進尿酸的生成。此外，在脂解過程中，隨著脂肪酸-TG循環的增強，ATP的轉化也隨之增強，遂誘發尿酸的生成[6]。

高尿酸血癥合并血脂異常患者的合理用藥

1. 高尿酸血癥治療藥物的選擇

目前，治療高尿酸血癥的藥物包括促尿酸排泄藥及抑制尿酸生成藥。

1.1 促尿酸排泄藥 此類藥物主要作用機制為阻礙腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，從而降低血中尿酸的水平。主要包括：①苯溴馬隆(benzbromarone)：通過抑制近端小管的重吸收，降低血尿酸。研究發現，苯溴馬隆50～100mg/d與丙磺舒1～1.5g/d療效相似，優于別嘌300mg/d，較別嘌醇更快地減少痛風石。苯溴馬隆主要適用于內生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)＞20m l/m in的患者。苯溴馬隆的代謝產物主要經過膽汁和糞便排泄，約6%經過腎臟排泄[7]。在中度腎功能不全患者中，苯溴馬隆依然有良好地降低尿酸療效。已有在肌酐清除率17m l/m in的患者中使用苯溴馬隆的經驗[8,9]。如GFR＜20m l/m in，苯溴馬隆仍能使血尿酸水平下降約20%。目前，發現苯溴馬隆尚具有一定的調脂作用。對于腎功能不全的患者、腎移植的患者和對別嘌醇不耐受的患者該藥可作為一種治療選擇。②丙磺舒(probenecid)：主要適用于低尿酸清除率和腎功能正常的患者，單獨使用丙磺舒效果不明顯，需與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合用藥，才能使血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平降至正常。丙磺舒有可能加重痛風的急性發作，對有慢性腎功能不全的患者，還可能誘發腎石病或腎功能衰退，表現出腎毒性。③苯磺唑酮(sulfinpyrazone)可競爭性抑制尿酸鹽在近曲小管的主動重吸收，增加尿酸的排泄，降低血中尿酸的濃度。此外，苯磺唑酮還可抑制血小板聚集，增加血小板存活時間還具有微弱的抗炎和鎮痛作用。苯磺唑酮禁用于嚴重腎功不全者，對于血液病、潰瘍病、結石患者以及孕婦、腎功能不全患者慎用。

1.2 抑制尿酸生成藥 主要作用機制為通過各種作用途徑抑制尿酸的生成，從而降低血尿酸。主要包括別嘌醇及其代謝產物等。①別嘌醇及其代謝產物：別嘌醇作為嘌呤的類似物，通過與氧化態的黃嘌呤氧化酶在鉬蝶呤活性位點結合，競爭性地抑制了黃嘌呤氧化酶與天然嘌呤堿的結合，阻斷了從次黃嘌呤到尿酸的代謝途徑。別嘌醇在體內半衰期為1～2h，隨后被代謝為奧西嘌呤[10]。雖然別嘌醇是目前治療痛風發作間歇和慢性期的主要藥物，但其使用仍存在一定的局限性。大約2%的患者對別嘌醇過敏，出現發熱、皮膚出疹、瘙癢，一旦發生毒性上皮壞死，死亡率可高達80%。別嘌醇抑制XOD，能導致6-巰基嘌呤蓄積，對骨髓有抑制作用，故硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤與別嘌醇合用應慎用。②奧西嘌呤(oxypurinol)：別嘌呤二醇作為別嘌醇的代謝產物，主要對還原態黃嘌呤氧化酶有較強的抑制作用[11]。奧西嘌呤半衰期長達18～30h，對于CrCl＜3m l/m in的患者，其半衰期甚至長達1周，目前已被美國食品和藥物管理局(Food and D rug Adm inistration，FDA)批準用于痛風的治療。③febuxostat(TMX67)：非布司他(febuxostat)是一種新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，通過降低血尿酸鹽濃度發揮作用。非布司他口服吸收完全，生物利用度約85%達峰時間約為1h，半衰期為5～8h。食物、抗酸藥對其吸收沒有明顯影響，主要經肝臟代謝，代謝產物經尿液和糞便排出[12,13]。一項為期52周的Ⅲ期、隨機、雙盲、多中心臨床研究顯示[14]，非布司他80和120mg/d可分別使53%和62%患者的SUA下降至360μmol/L以下，療效顯著優于別嘌醇(21%，P＜0.001)分別下降(44.7±19.1)%和(51.5±19.9)%。此外，毒副作用較別嘌醇減少。

1.3 尿酸酶及其修飾物 大部分哺乳動物體內均有尿酸酶，其作用是催化尿酸的氧化，形成尿囊素。后者為一種水溶性更好、更容易被腎臟排泄的代謝物，其溶解度為尿酸的5～10倍，但人類在進化過程中淘汰了該酶。在飲食結構發生改變的今天，人類的這一進化增加了高尿酸血癥和痛風的患病率。由此可推知，在高尿酸血癥或痛風的患者中重新使機體擁有尿酸酶可能降低血尿酸水平。

1.4 其他類藥物 重組尿酸酶-拉布立酶(rasburicase)主要用于預防腫瘤溶解綜合征，因其毒副作用較多，主要用于難治性痛風石性痛風。2PEG-uriCase主要針對其他藥物治療無效的頑固性痛風或有大量痛風石沉積的患者[15]。

2. 調脂藥物的選擇

調血脂藥物種類繁多，按化學結構可分為膽酸整合劑(消膽胺、降膽寧、地維烯胺等)、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類藥物)、煙酸及其衍生物(阿西莫司)、貝特類(非諾貝特、吉非貝齊等)、普羅布考、泛硫乙胺、彈性酶、Omega-3脂肪酸等。在高尿酸血癥伴有脂質異常血癥患者用藥選擇方面，有研究表明，他汀類及貝特類藥物除具有調節血脂的作用外，還具有降低血尿酸的作用。

2.1 他汀類藥物的選擇 他汀類藥物是細胞內膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑，是目前臨床應用最為廣泛的一類調脂藥。臨床上經常應用的他汀類藥物有辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等。他汀類藥物的選擇應根據患者的危險分級(低危、中危、中高危、高危或極高危)和需降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipop rotein cholestero l，LDL-C)的幅度而定[16]，他汀類藥物降低LDL-C的作用強度為：瑞蘇伐他汀45%～63%(5～40mg/d)， 阿托伐他汀2 6%～6 0 % (1 0 ～8 0 m g /d )，辛伐他汀2 6 %～4 7 % (1 0 ～8 0 m g /d )，洛伐他汀2 1%～4 2%(1 0 ～8 0 m g /d)，氟伐他汀2 6 %～4 7 % (1 0 ～2 0 m g /d )，普 伐 他 汀22%～34%(10～80m g/d)。他汀類藥物除了有降低LDL-C、TG，升高高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，抗炎，抗血小板的作用外，大量的研究顯示[17,18]，他汀類藥物中還具有降低血尿酸的作用。①辛伐他汀：賈少丹等[19]對98例高尿酸血癥合并血脂異常患者隨機分為兩組，均進行低脂低嘌呤飲食，治療組應用辛伐他汀。結果顯示，治療組血尿酸明顯降低(P＜0.01)。②阿托伐他汀：鄧恩平等[20]將60例高尿酸血癥合并血脂異常患者隨機分為兩組，阿托伐他汀組和辛伐他汀組，對比兩組治療前后總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、LDL-C及HDL-C和血尿酸的變化。結果顯示，兩組治療后均有TC、TG、LDL-C降低和HDL-C升高，但治療后阿托伐他汀鈣組血尿酸水平明顯下降(P＜0.05)，而辛伐他汀組下降不明顯(P＞0.05)，兩組比較差異有統計學意義。由此可見，阿托伐他汀鈣除了有較好的調脂作用外，相對于辛伐他汀降低血尿酸作用更明顯。在一項探討大劑量阿托伐他汀對冠心病合并高尿酸血癥PCI術后血清肌酐(serum creatinine，Scr)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C reactive protein，hsCRP)及中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase- assocliated lipocalin，NGAL)的影響的觀察中，發現大劑量阿托伐他汀對于冠心病合并高尿酸血癥患者PCI術后有一定的腎臟保護作用，觀察組患者術后心臟不良事件發生率明顯低于對照組，用藥安全性良好[21]。由此可見，阿托伐他汀可用于高尿酸血癥合并血脂異常患者，并降低血尿酸預防心血管并發癥，以及對腎損害較小。③瑞舒伐他汀：瑞舒伐他汀是一種新型的強效他汀藥物，關于其是否有降尿酸作用尚有爭議。國內動物實驗顯示，瑞舒伐他汀可降低大鼠血尿酸水平[22,23]。在Saku及Ogata[24,25]的研究中，瑞舒伐他汀顯著地降低了血清尿酸水平。M ilionis等[26]的研究結果卻顯示，瑞舒伐他汀不能像阿托伐他汀一樣降低血清尿酸。④匹伐他汀：目前尚無研究支持匹伐他汀有能降低血尿酸的作用。在Ogata等[25]的研究中，應用匹伐他汀后血清尿酸甚至有增加的趨勢。對于高尿酸血癥合并血脂異常患者使用匹伐他汀還有待進一步研究。

2.2 貝特類 貝特類藥物通過激活過氧化物酶增殖體活化受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)，刺激脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)、載脂蛋白AⅠ(apolipoprotein aⅠ，ApoAⅠ)和載脂蛋白AⅡ(apolipoprotein aⅡ，ApoAⅡ)基因的表達，增強LPL的脂解活性，去除血液循環中富含TG的脂蛋白，降低TG和升高HDL-C水平，促進膽固醇的逆向轉運，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒轉變。貝特類藥物可降低TG 30%～50%，升高HDL-C 2%～20%，對LDL-C的影響不一致，可降低10%、基本無影響或輕度增加。我國臨床常用貝特類藥物包括：吉非貝齊和非諾貝特。貝特類藥物除了具有調脂作用外，還具有抗炎、降低纖維蛋白原、改善內皮功能、改善胰島素敏感性等調脂以外的抗動脈粥樣硬化作用。隨著藥物的深入研究發現，貝特類藥物中非諾貝特還具有降低血尿酸的作用。日本一項研究[27]對40名Ⅱb或Ⅳ型血脂異常患者應用非諾貝特治療12周結果顯示，治療組患者血尿酸水平明顯下降，同時尿酸/肌酐清除率明顯上升。該研究提示非諾貝特可以通過促進尿酸排泄來降低血尿酸濃度。其機制可能與非諾貝特衍生物通過腎臟旁路途徑增加嘌呤及尿酸碎片的清除，從而降低血尿酸水平有關。該作用在貝特類調脂藥中是獨一無二的，可能與非諾貝特獨特的化學結構有關。Feher等[28]在10名高尿酸血癥伴有痛風且已服用別嘌醇治療的患者中應用非諾貝特治療3周結果顯示，血尿酸水平明顯下降，血尿酸降低部分中的19%與非諾貝特有關，停止治療后3周，此作用消失。該研究提示非諾貝特具有快速且可逆地降尿酸作用，而且這種快速降尿酸作用不會引起痛風的急性發作，部分原因可能與本藥的抗炎作用有關。魏曉楠[29]在對50例高尿酸血癥患者應用非諾貝特及苯溴馬隆藥物的比較研究中發現，在治療高尿酸血癥的臨床療效方面，非諾貝特的臨床療效表現要略遜于苯溴馬隆；非諾貝特和苯溴馬隆聯合治療高尿酸血癥，表現出了良好的臨床有效性，且沒有發現明顯結石形成，用藥安全性值得肯定。其常見的不良反應有惡心、燒灼感、嘔吐、食欲缺乏、腹脹、腹瀉等，偶有一過性ALT升高，嚴重可導致肝損害，與他汀類聯用增加肌病危險。

2.3 煙酸類 煙酸可使血漿TG降低20%～50%，HDL-C升高15%～35%，TC降低15%～30%，LDL-C降低5～25%，煙酸還是唯一可以降低LP(a)的藥物。目前，常用的藥物有煙酸、煙酸維E酯、煙酸肌醇酯、阿昔莫司[30](Acipimox，樂脂平)。上述藥物在治療劑量下不但降低TG、LDL-C的濃度，還能明顯升高HDL-C的濃度，尤其是阿昔莫司，是一種調脂新藥，可降低TC、TG，升高HDL-C，并以原型排出，不引起游離脂肪酸反跳和胰島素抵抗，不引起血尿酸增高，不良反應少，適用于各種血脂異常、糖尿病和痛風患者的治療。本類藥物的不良反應主要表現為紅斑、潮熱、皮膚瘙癢、頭痛、乏力等，與前列腺素的釋放引起皮膚血管擴張有關，可用吲哚美辛可對抗治療，與其他類調脂藥聯合使用可減少不良反應。

2.4 膽酸螯合劑 主要為陰離子結合樹脂，其既能增加膽固醇的轉化，又能提高膽固醇合成酶的活性。在腸道內與膽酸不可逆結合，使膽酸在腸道內吸收減少、膽酸排除增加，促使膽酸合成增加，肝細胞消耗膽固醇增加；使血液中LDL-C和TC含量減少；通過腸道中HDL-C的合成增加HDL-C的水平。此類藥物主要有考來烯胺、考來替泊以及鹽酸考來維侖[31]，國內臨床應用較少。本類藥物的不良反應為胃腸道反應，包括惡心、腹脹、便秘、腹瀉、腸梗阻等。考來烯胺和考來替泊與地高辛、華法令、他汀類、貝特類相互作用，干擾脂溶性維生素的吸收、降低其他藥物的吸收和生物利用度，故聯合應用要注意[32]。

綜合上所述，目前尚未發現任何一種調脂藥物可單獨使用于降尿酸治療。對于高尿酸血癥合并血脂異常患者應聯合應用降尿酸藥物及調脂藥物。注意兩種藥物的毒副作用，根據病情選擇最佳治療方案，不但可以減少痛風的發病率，還會降低冠心病的發病風險。

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