卵巢早衰的治療現狀及進展

徐暉

[摘要] 卵巢早衰（POF）對婦女內分泌功能與生育能力具有嚴重影響，近年來其發病率呈逐年上升的趨勢。如何有效改善卵巢功能、恢復生育力是治療的關鍵，目前西醫治療方法主要包括激素替代治療、贈卵移植、低溫保卵技術、卵巢移植、免疫療法、心理治療等，在該病方面取得一定成績，但尚未達到滿意效果。近年來，干細胞與基因治療在動物試驗中取得一定進展，本文就卵巢早衰的治療現狀與研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 卵巢早衰；治療現狀；進展

[中圖分類號] R711.75 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）21-0157-04

[Abstract] Premature ovarian failure（POF） has a severe impact on women's endocrine function and fertility and its morbidity is increasing year by year. How to effectively improve the ovarian function and restore fertility is the key to treatment. Now， western medicine treatment mainly includes hormone replacement therapy， oocyte donation transplant， egg cryopreservation technology， ovarian transplantation， immunotherapy and psychological treatment， which have obtained certain achievements in this disease， but have not reached satisfactory effects. In recent years， stem cells and gene therapy have made some progress in animal tests. Now this paper summarizes the current status and research progress of premature ovarian failure treatment.

[Key words] Premature ovarian failure； Current status of treatment； Progress

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）是指40歲以下婦女因卵巢功能衰竭出現閉經、雌激素分泌下降、促性腺激素水平增高的一種由多種病因引起的疾病[1]。近年來POF發生率呈逐年上升的趨勢。POF在一般普通婦女中的發病率約為1%，原發性閉經婦女中高達10%～28%，繼發性閉經婦女中高達4%～18%[2]。目前POF病因及發病機制尚未完全闡明，文獻報道可能與染色體異常、基因突變、內分泌代謝異常、病毒感染、自身免疫、先天性酶缺乏、醫源性放化療損傷及其他生活環境等因素有關[3]。POF不但導致年輕女性閉經、繼發性不孕、低雌激素等臨床癥狀，且對神經系統、心腦血管、內分泌、骨骼等全身多器官構成影響，嚴重影響患者的身心健康[4]。

卵巢功能早衰的治療一直是困擾生殖醫學的難點，目前西醫治療方法主要包括激素替代治療、贈卵移植、低溫保卵技術、卵巢移植、免疫療法等，在治療該病方面也取得一定效果，同時心理治療也在一定范圍內應用。近年來國內外干細胞與基因治療在治療卵巢衰竭的動物試驗中取得一定進展，本文就卵巢早衰的治療現狀及研究進展做如下綜述。

1 卵巢早衰治療現狀

1.1 激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）

POF患者由于長期低雌激素狀態影響，易引起子宮內膜萎縮、骨質疏松等，多項研究證實應用HRT治療可促使子宮內膜恢復正常增殖，而有助于妊娠[5]，目前HRT是國內外治療POF的經典方法。郭葉青等[6]報道該療法一方面可改善POF青年患者第二性征發育，同時減輕POF患者因雌激素缺乏導致的絕經癥狀；另一方面，該療法可減少POF患者遠期并發癥，如心腦血管疾病、骨質疏松等發生。目前HRT療法主要包括單用雌激素治療與雌孕激素序貫治療兩種方法。Davies等[7]研究發現經皮雌激素給藥可確保POF患者循環中雌二醇水平接近生理需求。單用雌激素能夠促進子宮內膜正常增殖，有助于妊娠。馮慧嫻等[8]應用激素基礎治療45例POF患者，均月經來潮，妊娠率達65.2%。對年輕無生育要求、期望正常月經的患者，應用雌孕激素序貫療法可有效建立人工月經周期。萬玉芳等[9]應用序貫療法治療39例POF患者，結果發現13例閉經1年以內的患者中，6例治愈；18例閉經1～5年的患者，3例治愈；8例閉經5年以上患者，治療后癥狀改善明顯。國外Langrish等[10]通過對34例POF患者隨機對照研究，發現經皮給予雌激素聯合陰道內用黃體酮治療的患者與標準HRT治療對比，發現兩種用藥方法對FSH、LH的抑制效果及癥狀改善程度相似，但聯合用藥對心血管的影響相對較小。

1.2贈卵移植

Bidet等[11]報道1984年Lutycn 等首次通過HRT與卵子贈送治療POF患者，成功受孕，為POF患者實現生育提供新的可能。近年來國內外諸多學者對贈卵試管嬰兒進行大量研究。近年研究顯示贈卵移植是POF患者獲得妊娠的最有效方法。王玎[12]報道POF患者贈卵體外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功率可獲得非POF患者贈卵IVF-ET等同的妊娠成功率。Naredi等[13]研究顯示在POF患者進行IVF-ET前，給予激素替代療法，有助于改善子宮內膜增殖，增加子宮內膜的厚度，改善子宮內環境，對提高受孕率有積極的影響。但贈卵移植妊娠并發癥發生率較高，且存在倫理問題，應用還相當有限。

1.3低溫保卵技術

低溫保卵技術是近年來應用于保存POF患者生育能力的重要方法，通常應用于可預見性卵巢早衰的患者，如化療、放療及遺傳性POF患者[14]，針對該類人群，在卵巢功能正常時先低溫保存卵細胞、胚胎或者卵巢組織，當患者身體條件適合時再進行解凍或復溫，給予體外受精或體內移植治療[15]。其中卵細胞復蘇后進行受精形成胚胎，再進行移植的成功案例在國內外均有報道。國外Knopman等[14]首次報道通過對一位41歲繼發性不孕患者，用其38歲時凍存的卵細胞進行體外受精胚胎移植后，成功妊娠并產下足月新生兒。但低溫保存卵子易形成冰晶，減數分裂期紡錘體脆性增大，而導致成功率不高。目前北美生殖醫學委員會認為胚胎凍存是最有效的生育能力保留方法[14]，國內王燕蓉[15]報道對年輕癌癥幸存者應用胚胎凍存，適時進行移植，可滿足該類人群的生育愿望。卵巢凍存技術卵巢移植的前提，因卵巢中原始卵泡較多，不受倫理道德約束的限制，是極具有前景的POF治療方法[19]，但大部分患者并非自體移植且短時間內進行，長時間卵巢組織凍存，其存活能力易受眾多因素的影響，如冷凍保存過程、抗氧化損傷等，亟待研究解決。

1.4 卵巢移植

近年來隨著卵巢組織凍存技術、顯微外科、移植手術以及免疫抑制劑的發展，卵巢移植已經開始應用于POF的治療。卵巢移植術根據供體與受體的關系分為自體、異體移植及異種移植。Schmidt等[16]通過對POF患者進行自體卵巢皮質移植，妊娠成功，并誕下足月兒，但由于POF患者自身多存在卵巢功能不全，移植效果欠佳，同時目前尚無移植解凍卵巢組織或整個解凍卵巢、達到成功妊娠的報道。另外癌癥患者進行自體移植有一定癌癥復發風險，而臨床應用非常局限。近年來，國內外卵巢移植仍以同種異體移植為主，研究證實胎兒期卵巢包括胚胎卵巢，均具有正常卵巢相當的功能，且胚胎卵巢具有表面相容抗原少、免疫原性低以及分化能力強的優點[17-19]，Practice等[20]報道將孕24周流產女性胎兒卵巢經處理后植入POF患者的雙側卵巢中，術后規范服用免疫抑制劑控制排斥反應，2年后患者卵巢功能基本恢復正常，但胚胎卵巢中是否隱藏不能檢測出的基因異常及其移植后出生的后代要面臨的社會倫理、心理健康問題，還需要進一步研究和解決。另外Silber等[21]研究報道，同卵雙胎姐妹間進行新鮮卵巢組織移植及帶血管蒂的全卵巢移植，均獲得成功，但存在明顯的排斥反應。近年來異種移植研究較多，證實異種移植存在超免疫排斥反應顯著，且受倫理與動物源性傳染病影響，其仍處于試驗階段。

1.5免疫療法

國內張輝等[22]研究報道多種自身免疫性抗體與POF具有相關性，如抗核抗體（ANA）、抗卵巢組織抗體（AOAb）及抗雙鏈DNA抗體（ds2DNA），因此針對相關抗體的免疫治療對POF患者具有一定重要性。 施曉波等[23]研究報道糖皮質激素與雄激素有助于改善卵巢早衰小鼠模型的自身免疫病情，分析其作用機制可能與糖皮質激素可減少T淋巴細胞，尤其是CD4+T淋巴細胞的數目，而有助于抑制免疫球蛋白水平，降低POF患者相關抗體水平，但應用糖皮質激素不良反應較多，其遠期療效還需進一步觀察；雄激素則可通過調節下丘腦-垂體-性腺軸，抑制自身免疫系統作用的發揮，患者依從性較好，且其不良反應較糖皮質激素少，故其對治療自身免疫性導致的卵巢早衰具有顯著效果[24]，但糖皮質激素與雄激素的最佳用藥時間與持續時間尚無統一標準，仍需進一步研究。

1.6心理治療

國內劉義環[25]及國外Schmidt等[26]報道心理因素與POF導致的不孕癥有著密切的相關性，一方面，POF患者一經診斷，容易導致不同程度負性心理反應的出現，如焦慮、抑郁、失眠等，且對性生活的滿意度有一定影響，另一方面，負性心理也對POF患者的生育能力及治療效果具有影響。國外Ventura等[27]調查發現POF患者的精神狀態與卵巢功能狀態具有正相關性。給予患者積極的心理支持干預，增強醫患交流，指導患者正確認識POF與不孕癥，使其處于被關心、被尊重、被理解的地位，助其保持積極樂觀的生活態度，樹立其戰勝病魔的信心，對改善POF患者焦慮、抑郁心理狀態、提高生活質量有明顯幫助。

2治療進展

2.1干細胞治療

近年來，國內外對干細胞移植治療機體多種疾病方面的研究日趨熱化，在應用干細胞治療POF、恢復卵巢功能與生育力方面的動物試驗中取得滿意效果，為POF患者的治療帶來希望[28]。干細胞按發育階段分為胚胎干細胞與成體干細胞兩大類，目前應用胚胎干細胞治療疾病，具有倫理爭議而受到限制，通常只能在動物實驗中進行。成體干細胞則來源廣泛，目前在人體心臟、胰腺、肝臟、神經、皮膚、牙齒、頭發、骨髓、卵巢等器官與組織中發現干細胞，卵巢干細胞的發現尤其是生殖干細胞的發現對延緩卵巢衰老及治療POF 提供了良好前景[29]。

2004年國外Johnson等[30]在幼鼠與成年小鼠的卵巢內分離出具有自我更新能力與產生成熟卵母細胞能力的生殖干細胞。2009年Zou等[31]亦在幼年小鼠與成年小鼠的卵巢中分離出雌性生殖干細胞，并發現分離出的干細胞可在體外穩定生存數月，將分離出的干細胞移植入不孕的小鼠卵巢中，在化療藥物的誘導下可分化成卵母細胞，并能發育成熟，與雄性交配后，正常妊娠并分娩出后代。2012年White等[32]學者在健康育齡婦女的卵巢皮質中分離出卵巢生殖干細胞，在體外進行培養，用綠色熒光蛋白標記后移植到具有免疫缺陷的小鼠卵巢中，可經自發減數分裂發育成早期卵泡階段，移植7～14 d后發育成卵母細胞。但是同年Zhang等[33]研究卻得出與Johnson、White等相反的實驗結果，發現小鼠生殖干細胞有絲分裂并不活躍，未發現卵母細胞有更新的現象。因此，需更多的實驗研究探討生殖干細胞分離方法及其移植后的效果。

2.2基因治療

基因治療是指將外源性基因片段以特定的方式引入靶組織或細胞中，通過糾正或補償組織內缺陷基因，抑制異常表達基因，達到治療相關疾病目的的一種近年來興起的新型生物醫學技術[34]。付霞霏等[24]報道FSHR基因具有調節卵泡發育成熟、改善卵巢功能的作用，國外Ghadami等[35]學者將構建的攜帶有FSHR基因的腺病毒載體注射至POF小鼠的雙側卵巢內，發現小鼠正常動情周期恢復，同期外周血中雌二醇（E2）水平上升2～3倍，促卵泡激素（FSH）下降約50%，總卵泡數顯著增加，且在卵巢內檢測到FSHRmRNA，提示FSHR基因可促進卵泡發育，恢復雌性POF小鼠雌激素分泌，對POF具有治療作用。但是目前尚未發現所有POF患者具有的共同突變基因，且基因導入尚缺乏靶向性，通過病毒載體植入卵巢具有一定安全隱患，可能會引發免疫反應等不良反應[36]。

3 總結

目前POF的病因與發病機制尚未完全闡明，其誘發因素較多，其治療仍是婦產科的難點。目前治療方法具有多樣性，主要包括激素替代治療、贈卵移植、低溫保卵技術、卵巢移植、免疫療法、心理治療，致力于改善卵巢功能，實現有效妊娠，但療效均不確切，且部分治療方法受倫理影響較大。近年來隨著干細胞治療技術在動物實驗中日趨成熟，干細胞培養與治療技術聯合輔助生殖，將有助于改善患者卵巢功能，提高其妊娠率。同時隨著對POF基因研究的不斷深入，有希望通過將正常基因導入POF患者卵巢靶細胞中，在根本上解決POF的治療問題。

[參考文獻]

[1] Laissue P，Vinci G，Veitia RA，et al. Recent advances in the study of genes involved in non-syndromic premature ovarian failure[J]. Mol Cell Endocrinol，2008，282（12）：101-111.

[2] Meirow D，Levron J，Eldar-Geva T，et al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy[J]. N Engl J Med，2005， 353（3）：318-321.

[3] Sugawa F，Wada Y，Maruyama T，et al. Premature ovarian failure and androgen receptor gene CAG repeat lengths weighted by X chromosome inactivation patterns[J]. Fertil Steril，2009，91（2）：649-652.

[4] 潘宇娜，李曉紅，黃小芬. 卵巢早衰大鼠應用補腎活血方對其免疫學指標及凋亡細胞的影響分析[J]. 中國婦幼保健，2015，30（2）：299-301.

[5] 雷彥. 卵巢功能早衰的病因及治療進展[J]. 蛇志，2013， 25（2）：205-207.

[6] 郭葉青，姚穗. 卵巢功能不全的治療現狀及進展[J]. 中華臨床醫師雜志（電子版），2015，9（6）：972-975.

[7] Davies MC，Cartwright B. What is the best management strategy for a 20-year-old woman with premature ovarian failure？[J]. Clinical Endocrinology，2012，77（2）：182-186.

[8] 馮慧嫻. 卵巢早衰臨床治療及促排卵后妊娠率研究[J]. 山西醫藥雜志，2010，39（1）：51-53.

[9] 萬玉芳，萬文英. 卵巢早衰39例臨床治療分析[J]. 中國現代藥物應用，2008，2（24）：125-126.

[10] Langrish JP，Mills NL，Bath LE. Cardiovascular effects of physiological and standard sex steroid replacement regimens in premature ovarian failure[J]. Hypertension，2009， 53（5）：805-811.

[11] Bidet M，Bachelot A，Touraine P，et al. Premature ovarian failure：Predictability of intermittent ovarian function and response to ovulation induction agents[J]. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology，2008，20（4）： 416-420.

[12] 王玎. 卵巢早衰的治療進展[J]. 中國婦幼保健，2004， 19（212）：112-113.

[13] Naredi N，Sandeep K，Jamwal VD. Can hormone replacement therapy prior to oocyte donation cycle in women with premature ovarian failure improve pregnancy rate？[J].Med J Armed Forces India，2013，69（4）：357-360.

[14] Knopman JM，Noyes N，Grifo JA，et al. Cryopreserved oocytes can serve as the treatment for secondary infertility：A novel model for egg donation[J]. Fertil Steril，2010， 93（7）： 2413.

[15] 王燕蓉. 卵巢凍存及移植的研究進展[J]. 寧夏醫學雜志，2011，33（9）：896-898.

[16] Schmidt KT，Rosendahl M，Ernst E，et al. Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue in 12 women with chemotherapyinduced premature ovarian failure：The danish experience[J]. Fertil Steril，2011，95（2）：695-701.

[17] Gosden RG，Robert T，Morris MD. Appreciation of an enlightened surgeon and pioneer of ovarian transplantation[J]. Fertility and Sterility，2010，94（6）：1960-1963.

[18] 凌卓，黃海，伍敏. 同種異體卵巢移植的倫理學思考[J]. 醫學與哲學：人文社會醫學版，2014，35（8）：23-24.

[19] Labied S，Delforge Y，Munaut C，et al. Isoform 111 of vascular endothelial growth factor （VEGF111） improves angiogenesis of ovarian tissue Xenotransplantation[J]. Transplantation，2013，95（3）：426-433.

[20] Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Ovarian tissue Eryopreservation：A committee opinion[J]. Fertil Steril，2014，101（5）：1237-1243.

[21] Silber SJ，Grudzinskas G，Gosden RG，et al. Successful pregnancy after microsurgical transplantation of an intact ovary[J]. N Engl J Med，2008，359（24）：2617-2618.

[22] 張輝，韓波. 自身抗體與卵巢早衰相關性分析[J]. 慢性病學雜志， 2010，12（3）： 221-222.

[23] 施曉波，李娜，廖燦，等. 糖皮質激素或雄激素治療自身免疫性卵巢早衰小鼠[J]. 中南大學學報（醫學版），2009，34（7）：576-581.

[24] 付霞霏，何援利. 卵巢早衰的診治研究進展[J]. 廣東醫學，2010，31（8）：933-934.

[25] 劉義環. 卵巢早衰的治療進展[J]. 醫學理論與實踐，2014，27（6）：734-735，738.

[26] Schmidt PJ，Cardoso GM，Ross JL，et al. Shyness，social anxiety， and impaired self-esteem in turner syndrome and premature ovarian failure[J]. JAMA，2006，295（12）： 1374-1376.

[27] Ventura JL，Fitzgerald OR，Koziol DE，et al. Functional well-being is positively correlated with spiritual well-being in women who have spontaneous premature ovarian failure[J]. J Fertil Steril，2007，87（3）：584-590.

[28] Fu X，He Y，Xie C，et al. Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation improves ovarian function and structure in rats with chemotherapy-induced Ovarian damage[J]. Cytotherapy，2008，10（4）：353-363.

[29] 黨建紅，金志軍，葛軍輝，等. 人臍血單個核細胞移植治療放射性裸鼠卵巢早衰[J]. 國際婦產科學雜志，2012， 39（2）：187-190.

[30] Johnson J，Canning J，Kaneko T，et al. Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary[J]. Nature，2004，428（6979）：145-150.

[31] Zou K，Yuan Z，Yang ZJ，et al. Production of offspring from agermline stem cell line derived from neonatal ovaries[J]. Nat Cell Biol，2009，11（5）：631-636.

[32] White YA，Woods DC，Takai Y，et al. Oocyte formation by mitotically active germ cells purified from ovaries of reproductiveage women[J]. Nat Med，2012，18（3）：413-421.

[33] Zhang H，Zheng W，Shen Y，et al. Experimental evidence showing that no mitotically active female germline progenitors exist in post-natal mouse ovaries[J]. Proc Natl Acad USA，2012，109（31）：12580-12585.

[34] Sullivan SD，Welt C，Sherman S. FMR1 and the continuum of primary ovarian insufficiency[J]. Sere Reprod，2011，29（4）：299-307.

[35] Ghadami M，El-Demerdash E，Salama SA，et al. Toward gene therapy of premature ovarian failure：Intraovarian injection of adenovirus expressing human FSH receptor restores folliculogenesis in FSHR（2/2） FORKO mice[J]. Mol Hum Reprod，2010，16（4）：241-251.

[36] Lu C，Lin L，Tan H，et al. Fragile X premutation RNA is sufficient to cause primary ovarian insufficiency in mice[J].Hum Mol Genet，2012，21（23）：5039-5047.

（收稿日期：2015-04-20）