3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成工藝的研究

唐建榮,陳志沂,李鎮鋒,劉天穗,陳億新,陳國術(廣州大學 化學化工學院,廣州510006)

3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成工藝的研究

唐建榮,陳志沂,李鎮鋒,劉天穗,陳億新,陳國術
(廣州大學 化學化工學院,廣州510006)

摘要：3-甲基氨基-1-芳基丙酮是合成西汀類抗抑郁藥物的重要中間體。以濃鹽酸處理后的甲胺鹽酸鹽為原料，與多聚甲醛和苯乙酮發生Mannich反應可以有效得到單一產物3-甲基氨基-1-苯丙酮，產率82.4%。該反應體系同樣適用于抗抑郁藥物度洛西汀的中間體3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，產率75.5%。

關鍵詞：Mannich反應；3-甲基氨基-1-苯丙酮；3-甲基氨基-1-噻吩丙酮

目前，市場上西汀類抗抑郁藥物主要有：氟西汀（Fluoxetine）、托莫西汀(Tomoxetine)、尼索西汀(Nisoxetine)、度洛西汀（Duloxetine）等。目前，上述西汀類抗抑郁藥物均采用二甲胺Mannich反應和多步去甲基化工藝合成，這是目前工業上制備西汀類抗抑郁藥物的主要合成方法[1-4]。該合成路線步驟冗長，工藝復雜，產率很低。

由圖1可知，圖中四種西汀類抗藥物均可由3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成。以度洛西汀為例，3-甲基氨基-1-噻吩丙酮經氫化和SNAr醚化即可輕松實現度洛西汀的合成（如圖2）。因此，以3-甲基氨基-1-芳基丙酮為原料合成西汀類抗抑郁藥物的路線簡潔、原料易得，具有很高的工業價值。

然而，3-甲基氨基-1-芳基丙酮是目前合成上述西汀類抗抑郁藥物的重點和難點。近年來，吳范宏等[5]報道了甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成方法，反應產物中雙Mannich反應副產物含量高，3-甲基氨基-1-苯丙酮收率很低。李愛軍[6,7]、何曉強等[8]先后報導用水蒸汽蒸餾的方法除去甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的雙Mannich反應副產物，但其操作繁瑣，后處理復雜。因此，作者對3-甲基氨基-1-苯基丙酮的合成條件進行了優化和完善,并在優化后的反應體系中高產率實現了3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

實驗所用儀器有Agilent液相色譜，德國Bruker 400MHz核磁共振譜儀， D08-2D/ZM型流量顯示儀，WRS-1B數字熔點儀，上海梅穎浦X85-2恒溫磁力攪拌器，日本EYELA N－1000旋轉蒸發儀，實驗所用試劑為市售分析純。

1.2 3-甲基氨基-1-芳基丙酮的合成

在50 mL三口燒瓶中，加入4.5 g甲胺鹽酸鹽（66.6 mmol）和5mL 濃HCl，浸泡0.5 h，減壓除去水。加入1.0 g多聚甲醛(33.3 mmol)和25 mL甲醇，然后將4.0 g苯乙酮（33.3 mmol）溶于5 mL乙酸乙酯溶液中，回流下緩慢滴入反應體系中，反應8 h。減壓蒸出溶劑，得乳白色固體，二氯甲烷對固相進行萃取（4x100 mL），合并有機層并減壓除去溶劑。丙酮重結晶得白色晶體3-甲基氨基-1-苯丙酮5.5 g，產率82.4%。1H-NMR(CDCl3)δ：2.76(s, 3H, N-CH3)，3.4(t, J ＝6.8Hz，2H,CO-CH2)，3.67(t，J ＝ 7.2Hz，2H，N-CH2)，7.42(t，J ＝ 7.6Hz，2H，ArH)，7.55(t，J ＝ 6.8Hz，1H，ArH)，7.94(d，J ＝ 5.2Hz，1H，ArH)。

1.3 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

在50 mL三口燒瓶中，加入4.5 g甲胺鹽酸鹽（66.6 mmol）和5mL 濃HCl，浸泡0.5 h，減壓除去水。加入1.0 g多聚甲醛(33.3 mmol)和25 mL甲醇，然后將3.7 g乙酰基噻吩（33.3 mmol）溶于5 mL乙酸乙酯溶液中，回流下緩慢滴入反應體系中，反應6h。減壓蒸出溶劑，得乳白色固體，二氯甲烷對固相進行萃取（4x100 mL），合并有機層并減壓除去溶劑。丙酮重結晶得白色晶體3-甲基氨基-1-噻吩丙酮 5.2 g，產率75.5%。1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(s, 3H, N-CH3)，2.97(t, J ＝ 6.1Hz，2H，CO-CH2)，4.67(t，J ＝ 7.2Hz，2H，N-CH2)，7.45(t，J ＝ 7.2Hz，1H，S-C＝CH)，7.55(t，J ＝ 6.3Hz，1H，C＝CH)，7.88(d，J ＝5.8Hz，1H，S-CH)。

2 結果與討論

2.1 3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成

甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮過程中，如何抑制雙Mannich副產物成為提高產品收率的關鍵。從甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反應機理圖（如圖3）可知，甲胺和3-甲基氨基-1-苯丙酮都是首先形成亞胺正離子中間體，再由亞胺正離子和苯乙酮的烯醇式進行親電加成反應得到3-甲基氨基-1-苯丙酮。因此，優先形成甲胺鹽酸鹽的亞胺正離子是提高3-甲基氨基-1-苯丙酮收率的重要途徑。

實驗中，用濃鹽酸浸泡處理后的甲胺鹽酸鹽經Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮。鹽酸浸泡處理后的甲胺鹽酸鹽在吸附的HCl作用下，優先與反應體系中的游離甲醛反應形成亞胺正離子。經過反應條件的優化和完善，高產率的合成了3-甲基氨基-1-芳基丙酮。

2.3.1 鹽酸濃度對Mannich反應的影響

我們將甲胺鹽酸鹽用一定濃度的鹽酸浸泡、減壓除水后形成吸附了一定量HCl的甲胺鹽酸鹽，以酸處理后的甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛和苯乙酮為原料，經Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮，實驗結果如表1所示。

表1 鹽酸濃度對Mannich反應的影響

由表1可知，隨著鹽酸濃度的增加，甲胺鹽酸鹽吸附的HCl逐漸增加，3-甲基氨基-1-苯丙酮也相應增加。當用濃鹽酸處理甲胺鹽酸鹽時，HCl吸附量達到5.19%，3-甲基氨基-1-苯丙酮產率為75.5%。

2.3.2 反應溶劑對Mannich反應的影響

改變反應溶劑的極性，降低反應體系中苯乙酮的濃度，可以有效地抑制雙Mannich反應副產物的生成。因此，我們將苯乙酮溶解于一定量的乙酸乙酯中，降低反應體系中苯乙酮和反應溶劑的極性，結果見表2。

表2 反應溶劑對Mannich反應的影響

由表1可知，引入乙酸乙酯能大幅提高3-甲基氨基-1-芳基丙酮產率。當甲醇/乙酸乙酯 (5:1)為反應溶劑時，回流下緩慢滴加苯乙酮的乙酸乙酯溶液，Mannich反應效果最佳，3-甲基氨基-1-苯丙酮的產率為82.4%。

2.3.3 反應溫度和時間對Mannich反應的影響

反應溫度和時間是影響Mannich反應的重要因素。因此，考察了反應時間和溫度對甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的影響，結果見表3。

表3 溫度和時間對Mannich反應的影響

由表3可知，反應時間過長或溫度過高都將導致副產物雙Mannich副產物的大量生成。因此，合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的最佳反應條件為60℃下反應8h，產率82.4%。

2.2 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

我們將濃鹽酸處理后的甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反應體系用于抗抑郁藥物度洛西汀（Duloxetine）的重要中間體3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，實驗結果見表4。

表4 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

由表4可知，合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反應體系同樣適用于3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，其最佳合成條件為：以濃鹽酸處理后的甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛和α-乙酰基噻吩為原料，甲醇：乙酸乙酯＝5：1，回流6h，3-甲基氨基-1-噻吩丙酮產率75.5%。

3 總結

以濃鹽酸浸泡處理后的甲胺鹽酸鹽來反應，比已有的直接往反應中加入5%的稀鹽酸的方法，更能有效抑制雙Mannich反應副產物，乙酸乙酯的稀釋作用能降低反應體系中苯乙酮的濃度，改變反應溶劑的極性，能高產率、高純度的實現甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-

芳基丙酮。3-甲基氨基-1-芳基丙酮的最佳合成條件為：以濃鹽酸處理后的甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛和苯乙酮（或α-乙酰基噻吩）為原料，甲醇/乙酸乙酯(5:1)為溶劑，回流6～8h，3-甲基氨基-1-苯基（或噻吩基）丙酮產率高達75.5%～82.4%。

參考文獻：

[1] 曹賀. 鹽酸氟西汀及其類似物的合成研究[Z]．天津大學化工學院,2007:1-61.

[2] 何曉強.抗抑郁藥鹽酸度洛西汀的合成工藝改進[J].化學試劑,2010,32(3):266-268.

[3] 曹賀,李愛軍,周雪琴,劉東志. 鹽酸氟西汀的不對稱合成[J].化學工業與工程, 2008:251-258.

[4] 李振中,許百虹,何山震.抗抑郁藥(R)-氟西汀的不對稱合成

[J].中國新藥雜志,2009,18(12):1149-1151.

[5] 陳國美,楊雪艷,奚倬勛,吳范宏.（S）-和（R）-鹽酸氟西汀的合成[J]. 中國新藥雜志,2007:1893-1894.

[6] 孫文倩,李愛軍,劉東志,曹賀,周雪琴. 鹽酸氟西汀的合成[J].合成化學,2008:354-355.

[7] 李愛軍,劉東志,周雪琴,陰彩霞,曹賀. N-甲基-3-羥基-3-（2-噻吩基）丙胺的制備方法[P]. CN10101220A, 2007.

[8] 何曉強.抗抑郁藥鹽酸托莫西汀的合成新工藝[J].中國藥學雜志,2010,45(14):1104-1106.

基金項目：國家自然科學基金(No.21072037)資助項目

作者簡介：唐建榮（1989-），男，廣東江門人，研究方向：金屬有機不對稱催化。