丙硫菌唑中間體的工藝合成

唐利平，謝家理

（1 四川化工職業技術學院，四川 瀘州 646005；2 四川大學化學學院，四川 成都 610065）

丙硫菌唑是拜耳公司研制的一種新型廣譜三唑硫酮類殺菌劑[1-2]，主要用于防治谷類、麥類豆類作物等眾多病害。丙硫菌唑上市后，迅速成為頗受市場歡迎的殺菌劑產品。2005年，丙硫菌唑以279.17%的增長率、9100 萬歐元的銷售額成功躋身拜耳公司12 強產品之列，2013年銷售額達到7 億美元，排名殺菌劑前五之列。丙硫菌唑的歐洲、專利合作條約（PCT）和中國專利都將于2015 到期，開發其重要中間體環丙基芐基甲酮的合成方法，對丙硫菌唑的原藥工藝開發具有重要參考價值。

文獻報道了多種丙硫菌唑的合成方法，如圖1所示。路線一以鄰氯芐氯為原料制備格氏中間體，與羰基化合物1-氯-1-氯乙酰基環丙烷加成反應得到格氏產物1，引入三氮唑得到化合物4[3]，經過硫粉硫化得到產物丙硫菌唑。合成路線一亦可通過格氏產物1 經環合得到環合產物3 后[4]，制備得到化合物4 以及丙硫菌唑。路線二通過制備鄰氯芐氯的有機鋅格氏試劑，與羰基化合物加成得到中間體環丙基芐基甲酮2[5]，經環合得環氧中間體3，進一步反應得到產物丙硫菌唑。上述兩種合成路線均需要通過制備鄰氯芐氯的格氏試劑，而鄰氯芐氯由于芐氯反應活性高，易于發生自身偶聯反應，大量偶聯副產物生成，產品收率較低。而在乙醚溶劑中，格氏產物1 收率達到90%[6-9]，但由于乙醚沸點低，易燃易爆，難以工業化應用。

圖1 丙硫菌唑的合成路線

為了實現丙硫菌唑中間體環丙基芐基甲酮的簡便、高效的制備工藝，本工作研究了一種新的合成方法，以鄰氯苯乙酸和1-氯環丙基甲酸甲酯[10]為原料，通過縮合反應得到環丙基芐基甲酮化合物[11]。該合成方法收率高，操作簡便，原料價格較低，具有較好的工業化前景。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance 400MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司；氣相色譜儀，GC-2014，日本島津公司；液相色譜儀，Agilent 1260，美國安捷倫公司；旋轉蒸發儀，Eyela N-1100。

鄰氯苯乙酸，99%，阿拉丁試劑公司；γ-丁內酯，99%，阿拉丁試劑公司；氯代異丙烷，99%，阿拉丁試劑公司。其他試劑均為分析純。

1.2 實驗部分

1.2.1 1-氯環丙基甲酸甲酯的合成

1-氯環丙基甲酸甲酯的合成反應式見式（1）。

在250mL 三口燒瓶中投入9.0g(0.1mol) γ-丁內酯，5.8g(0.04mol)三氯化磷，氮氣保護，冰鹽浴降溫至-10～-5℃，緩慢通入7.7g(0.11mol)氯氣，用堿液吸收尾氣；加畢于40～50℃保溫2h，升溫至80 ℃保溫反應 1h。降溫至 0 ℃，緩慢滴加4.2g(0.13mol)甲醇，滴完后保溫1h。向反應液中加入40mL 氯仿和10mL 水，再用10%碳酸氫鈉溶液調節至中性，收集有機相，脫除溶劑得2,4-二氯丁酸甲酯16.2g，氣相色譜檢測純度97%。收率92%。

在三口燒瓶中加入甲苯10mL，無水碳酸鉀8.4g(0.06mol)、1.9g(6mmol)四丁基溴化銨和2,4-二氯丁酸甲酯5.0g(0.03mol)，室溫攪拌20h，氣相跟蹤至原料2,4-二氯丁酸甲酯轉化完全，抽濾，收集濾液，脫除甲苯，蒸餾收集54～58℃/30mmHg（1mmHg=133Pa）（文獻[8]沸點60℃/30mmHg）餾分，得到1-氯-1-甲酸甲酯-環丙烷3.5g，氣相色譜檢測純度97%，收率85%。

1.2.2 中間體環丙基酮2 的合成

中間體環丙基酮2 的合成反應見式（2）。

在裝有攪拌的三口燒瓶中，加入0.78g (0.03mol) 鎂條和4mL 四氫呋喃、1 粒碘晶，置換氮氣，將溶有2.3g(0.03mol)氯代異丙烷的20mL 四氫呋喃的少量溶液滴入到反應瓶中，稍加熱，引發反應后，緩慢滴入其余的氯代異丙烷溶液，溫度保持在25～30℃，回流2h。冷卻至室溫，將1.9g(0.011mol)鄰氯苯乙酸加入上述溶液中，回流 3h。加入1.4g(0.01mol)1-氯環丙基甲酸甲酯，繼續回流4h，冷卻至室溫，加入20mL 稀鹽酸萃滅反應，靜置分層，用20mL 乙酸乙酯萃取水相，合并有機相并干燥，脫除溶劑，得2.2g 黃色液體，經過蒸餾得到無色液體1.96g，液相色譜檢測純度為98.2%，收率83%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.68～7.76(m，1H)，7.15～7.24 (m，3H)，3.46 (s，1H)，0.85～0.91(m，2H)，0.51～0.57(m，2H);13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 211.2，136.4，134.9，129.2，128.1，127.7，126.6 ，52.3，40.6，17.5，17.1。

2 結果與討論

2.1 格氏試劑當量對反應收率的影響

在氯代異丙烷格氏試劑存在條件下，鄰氯苯乙酸和1-氯環丙烷甲酸甲酯發生縮合反應得到目標化合物2。通過對格氏試劑投料當量的研究發現，氯代異丙烷當量對反應收率影響顯著。n(氯代異丙烷)/n(1-氯環丙基甲酸甲酯)為1 時，得到很少產物，n(氯代異丙烷)/n(1-氯環丙基甲酸甲酯)為2 時，產物收率偏低。實驗發現當n(氯代異丙烷)/n(1-氯環丙基甲酸甲酯)為3 時收率較好。由于鄰氯苯乙酸首先與等量的格氏試劑（摩爾比）生成鄰氯苯乙酸鹽，然后再與過量的格氏試劑作用脫去活潑氫，生成碳負離子和烯醇負離子，成為親核試劑進行反應。因此n(氯代異丙烷)/n(1-氯環丙基甲酸甲酯)為3，目標產物的反應收率為83.2%（表1，序號3）。

表1 氯代異丙烷用量對反應收率的影響

2.2 不同溶劑對反應收率的影響

鄰氯苯乙酸和1-氯-1-環丙烷甲酸甲酯的縮合反應需要格氏試劑的參與，格氏試劑的制備以及格氏試劑交換反應通常在醚類溶劑中反應收率較高，對格氏反應溶劑進行篩選，結果如表2，發現甲基叔丁基醚、環戊基甲醚和二乙氧基甲烷對反應原料溶解性較差，原料反應不完全，反應產物收率偏低。而以四氫呋喃為溶劑，反應效果最好，收率為83.2%，四氫呋喃在工業生產中應用廣泛，適用于大規模生產。而以乙醚作為反應溶劑，收率為90.1%，但由于乙醚沸點低，工業使用危險，難以保障生產安全。

表2 不同溶劑對反應收率的影響

2.3 反應液濃度對反應收率的影響

以四氫呋喃作溶劑，通過實驗發現，當氯代異丙烷格氏試劑濃度為1.2mol/L 時，反應效果最為理想，收率達83.2%（如表3，序號4）。降低反應濃度，反應收率基本不變，溶劑用量提高，溶劑成本上升。而反應濃度過高，反應體系黏稠，生成明顯副產物，收率下降顯著（如表3，序號7）。

2.4 原料投料配比對反應收率的影響

氯代環丙烷投料為0.3mol，其他反應條件相同，對鄰氯苯乙酸和1-氯-1-環丙烷甲酸甲酯兩種原料的投料量進行了優化，發現酸與酯的物質的量比例為1.1∶1 時，收率為83.1%（如表4，序號3）。進一步提高鄰氯苯乙酸的用量，高于1.1 倍，產物收率收率無明顯提升。而減少鄰氯苯乙酸用量，原料1-氯環丙基甲酸甲酯轉化不完全，產物收率偏低（如表4，序號1）。

表3 氯代異丙烷濃度對反應收率的影響

表4 原料用量對反應收率的影響

2.5 合成機理推測

用一種帶活潑α-H 的酸（鄰氯苯乙酸）和另一種不帶活潑α-H 的酯（1-氯-1-環丙烷甲酸甲酯）進行縮合反應，形成β-羰基酯，然后酯水解成酸，再酮式分解脫去一個羧基，生成酮。鄰氯苯乙酸由于羰基的吸電子誘導效應，使得α-H 具有一定的酸性，在堿的作用下可以離解脫去活潑α-H 而生成碳負離子（烯醇負離子），這是一個可逆反應，烯醇負離子因離域而穩定，作為親核試劑，進攻不帶α-H 的酯的羰基碳，實現C—C 鍵的連接。機理可表示如圖2[10-11]。

圖2 合成機理推測

3 結 論

以環丙基芐基甲酮為丙硫菌唑重要中間體，報道了一種新的制備環丙基芐基甲酮的工藝合成方法。反應條件優化重點考察了反應溶劑、格氏試劑用量、原料用量比例以及反應濃度對反應產物收率的影響。最佳合成工藝為：以四氫呋喃為溶劑，反應濃度1.2mol/L，n(氯代異丙烷)/n(1-氯環丙基甲酸甲酯)為3.0，鄰氯苯乙酸與1-氯環丙基甲酸甲酯的投料比為1.1∶1.0（摩爾比），環丙基芐基甲酮粗品經過蒸餾純化后，產品收率83%，液相色譜檢測純度為98.2%。本工藝路線反應條件溫和，操作方法和后處理工藝簡便，對丙硫菌唑及相關三唑類殺菌劑的合成工藝開發具有參考價值。

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