降鈣素基因相關肽生物學效應及其運動對其的影響

李顏合

摘要：降鈣素基因相關肽是具有強大的擴張血管作用的生物活性多肽。本文采用文獻資料法，對新近研究的降鈣素基因相關肽及運動對其的影響進行分析，總結了降鈣素基因相關肽生物學效應；運動可引起降鈣素基因相關肽的分泌改變；運動對血漿中降鈣素基因相關肽含量變化的影響；在運動心臟重塑中起重要的調節作用。為今后降鈣素基因相關肽在運動醫學領域的研究提供新思路。

關鍵詞：運動 降鈣素基因相關肽 血管 生物學效應

中圖分類號：[G804.5] 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）06（a）-0000-00

降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide， CGRP）在身體組織器官中起著非常重要的調節作用，具有強烈的擴張血管、改善腦和冠脈血液循環，介導神經-免疫系統的協調。研究表明，CGRP有重要的病理、生理意義和較好的臨床應用前景，在治療某些心血管疾病具有重要的意義。以往的研究多集中在醫學領域，近年的研究逐漸向運動引起降鈣素基因相關肽的改變滲透。

1 CGRP的結構、分布及生物學效應

1.1 CGRP的分子結構

1983年，Rosenfeld等[1]應用基因重組和分子生物技術發現的辣椒素敏感的感覺神經末梢釋放一種生物活性多肽—CGRP。感覺神經末梢能在前列腺素、ET、神經生長因子及血管張力的刺激下釋放CGRP。CGRP基因先轉錄成mRNA前體，在心血管系統和神經系統轉錄成CGRP mRNA，然后轉譯出CGRP發揮其生物效應。CGRP分子量約為3800道爾頓，由37個氨基酸殘基組成，生物半衰期約為18分鐘，在第2位和第7位有一對二硫鍵的生物活性多肽，由2800個堿基對組成，基因含有5個內含子和6個外顯子，全長7.6kb。

1.2 CCRP的分布

CGRP濃度在人類外周血中非常低，最大程度的來源是神經元的胞體、感覺神經末梢及甲狀腺。整個心血管系統布滿了CGRP的神經纖維，98%以上的血管分布有CGRP能神經纖維，同一條神經纖維內包含CGRP與P物質。在心臟以冠狀動脈走行的部位、房室結、乳頭肌和竇房結居多。心外膜、心內膜及心臟局部的副交感神經節上也存在CGRP免疫反應纖維。以左冠狀動脈前降支中CGRP樣免疫反應最高，其次右心房、左心室。在血管系統，以頸動脈、腸系膜動脈、腔靜脈和股動脈上CGPR的結合位點的密度最高，而在腎動脈、肺靜脈、肺動脈的密度則較低。

1.3 CGRP的生物學效應

在體內CGRP廣泛分布于神經系統、心血管系統和肺組織內。它是一種具有強大舒血管作用和神經細胞保護作用的調節肽。在神經系統，CGRP能擴張腦血管、感受傷害性信息、介導神經-免疫系統相互調節、保護和功能恢復損傷的神經元等。在心血管系統，CGRP具有強大的舒血管作用（目前已知最強的內源性舒張血管活性多肽），促進細胞分化增殖，抑制內皮細胞凋亡和平滑肌細胞增殖，參與機體激素的調節，參與正性肌力作用及血管新生。

2 降鈣素基因相關肽與運動

靜脈注射CGRP可增高心臟收縮力，對心房肌尤其明顯；CGRP可增加哺乳動物心肌細胞DNA和蛋白質合成，有致心肌肥大作用；高濃度的CGRP可引起竇房結的節律失常；人靜脈注射CGRP表現為心率加快，并且這種作用不會因腎上腺受體阻滯劑的影響而減弱。Ren YS等[2]提出CGRP具有保護血管內皮細胞和缺血心肌的作用。歐陽偉等[3]研究發現，缺血預適應和降鈣素基因相關肽預適應均能降低缺血所致的心室纖維性震顫和竇性心動過速的發生率，缺血/再灌注后的心肌梗塞面積明顯低于對照組，提示CGRP具有心肌保護作用。

Fernandez等[4]對大鼠進行間歇運動后，對血漿CGRP進行測試發現其濃度下降，并認為運動過程中CGRP參與了神經-肌肉接頭上G4Ache的調節。在李昭波等[5]的運動性心肌肥大模型中研究發現，運動組血漿和心肌組織中CGRP含量均顯著高于對照組，提示運動性心肌肥大的形成過程中CGRP具有重要的調節作用。常蕓等[6]指出，耐力訓練以后心臟中的CGRP的分泌增加，測試發現血漿和心房中CGRP增高較明顯。停止一段時間訓練，發現CGRP的分泌與釋放下降。金其貫等[7]對大鼠進行8w不同負荷的游泳訓練發現，對照組血漿CGRP含量高于1h訓練組，但無顯著性差異；2h訓練組血漿CGRP含量顯著低于對照組，提示長期大負荷的運動可抑制機體CGRP的分泌。潘曉貴等[8]對SD大鼠進行為期10周的耐力訓練，研究發現，耐力訓練力竭心室肌CGRP含量較對照組顯著下降（P<0.05）；血清CGRP顯著高于對照組（P<0.01）。提示耐力運動可造成CGRP的合成減少，降低了心臟CGRP儲備。孫曉娟等[9]研究指出，對照組大鼠心肌組織CGRP含量明顯低于耐力運動組；耐力運動組大鼠心肌組織CGRP含量明顯高于力竭運動組。提示長期耐力運動使心臟CGRP含量增加，CGRP增強了心臟的作用；力竭運動使心臟CGRP含量下降，CGRP對心臟的保護作用減弱。

CGRP是一種具有強大舒血管作用和神經細胞保護作用的調節肽，目前對CGRP的研究已廣泛應用于心血管領域。目前認為CGRP舒張血管機制可能有以下四種：①CGRP對血管的直接舒張用；②CGRP結合受體，激活了腺苷酸環化酶，腺苷酸環化酶的激活使細胞內c - AMP升高，然后再通過第二信使c - AMP的介導而發揮CGRP的生物活性，AMP升高的程度與血管擴張反應的強弱密切相關；③CGRP維持細胞內C2+穩定，降低收縮單位對鈣的敏感性；④血管平滑肌細胞上的K+ - ATP通道被CGRP激活；⑤神經元P型和N型電壓敏感性Ca通道與CCRP的血管擴張作用。適量的動可以使CGRP分泌和釋放增多，過度訓練使CGRP分泌和釋放減少。運動性心肌肥大形成過程中CGRP作用的生理機制、運動過程中CGRP在神經-肌肉損傷與修復中所起的作用、運動過程中CGRP與神經-免疫的關系等問題有待進一步的研究。

參考文獻

[1] Rosenfeld MG， Mermod JJ， Amara SG et al. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing.Nature，1983， 304（5922）：129-35.

[2] Ren YS， et al. Protective effects of Calcitonin gene-related peptide （CGRP） on myocardial cell injury and calcium and magnesium contents following severe hypoxia and simulated reperfuion. Med Sci Res，1993，21：177-178.

[3] 歐陽偉等.降鈣素基因相關肽預適應對在體大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護作用[J].1998，6（3）：228-232.

[4] Fernandez HL， Hodges-Savola CA. Physiological regulation of G4 AChe in fast-twitch muscle： effects of exercise and CGRP. J Appl Physiol. 1996； 80（1）：357-62.

[5] 李昭波，高云秋，李維根，等.運動性肥大心臟心肌和血漿降鈣素基因相關肽含量的變化[J].中國運動醫學雜志，1999，18（1）：7.

[6] 常蕓，趙中應，孫迎.耐力訓練后大鼠心臟中原癌基因c-myc的表達[J].中國運動醫學雜志，1999，18（2）.

[7] 金其貫，李寧川，孫新榮，等.不同負荷的運動訓練對大鼠心血管系統調節肽分泌的影響[J].浙江體育科學，2000，22（1）.

[8] 潘孝貴.降鈣素基因相關肽對運動心臟重塑和保護作用機制的研究[D].上海：上海體育學院，2007.

[9] 孫曉娟，潘珊珊.耐力運動和力竭運動對大鼠心臟降鈣素基因相關肽及其受體樣受體表達的影響.中國運動醫學雜志，2008，27（3）：340-343.