CuI 催化苯丙氨酸與溴苯發生C-N 偶聯反應機理理論研究

徐伯華，曾建碧

(1. 長江師范學院化學化工學院，重慶408003;2. 重慶工貿職業技術學院，重慶408000)

有機含氮化合物是一類非常重要的化合物，C-N 鍵不僅存在于許多天然的富有生理活性的物質中，如:蛋白質、多肽、幾丁質等，也存在現代工業化生產的重要合成物，如:嗎啉、哌嗪、噻唑等. 因此，在一些結構簡單的含氮化合物基礎上構建新的C -N 鍵，對合成含有這種結構單元的天然產物、藥物、農藥、材料等非常重要，一直是有機化學家重點研究的課題之一［1］. Ullmann 反應是使用銅源為催化劑的偶聯反應［2-4］，銅具有低毒、便宜、易得等優點，所以對使用銅源作為催化劑的Ullmann 反應的研究成為過渡金屬催化領域中的一個熱門方向，這也是化工生產朝當今社會提倡的綠色環保新要求邁進的必然趨勢［5］. Cohen 于1974 年提出了氧化加成/還原消除機理［6］;Lindlery 于1984 年提出了自由基陰離子機理［7］;Paine 于1987 年提出了p -絡合物機理［8］. 馬大為實驗組在此基礎上用CuI 作催化劑，在低于或等于110℃的溫和反應溫度下相繼成功催化完成α-氨基酸、β-氨基酸的N-芳香化反應［9］. 這些研究成果激發了人們深入研究銅催化C-N 交叉偶聯反應的興趣，并為該方法的進一步發展奠定了基礎. 但對于氨基酸作為親核試劑對C-N 偶聯反應(反應式如示意圖1 所示)的作用尚未見相關理論報道，所以本文采用密度泛函理論對此反應的機理進行了研究，通過對該反應微觀反應歷程的研究，意在明確其反應機理及不同的氨基酸在反應過程中所起作用的差別之處，為實驗科學提供一定的理論依據.

示意圖1 反應方程式Scheme 1 Reaction equation

1 計算方法

本文采用密度泛函理論(DFT)中的B3LYP方法，在6 -31 +G* 基組水平上(Cu 采用贗勢基組LanL2DZ，Br、I 采用MIDIX 基組)對CuI 催化苯丙氨酸與溴苯發生C -N 環化反應機理中所有反應物、中間體、過渡態和產物進行了幾何構型的優化，并在相同基組水平下進行了頻率計算，除過渡態以外的其他穩態構型頻率皆為正值，證明其均是反應勢能面上穩定存在的點，各過渡態僅存在唯一虛頻，同時通過內稟反應坐標(IRC)計算和頻率振動分析進一步的確認了過渡態的合理性. 同時在此基組水平上運用自然鍵軌道(NBO)［10］分析了分子的軌道間相互作用，電子分布以及電子轉移的過程. 利用AIM2000 程序包［11］計算了反應機理中所有化合物，得到了相應的成鍵臨界點(BCP)和成環臨界點(RCP)電荷密度，分析了成鍵特征. 與此同時反應過程中所有優化后的構型在6 -311 + G* 基組水平上(Cu 采用贗勢基組LanL2DZ，Br、I 采用MIDIX 基組)上進行了駐點單點能量計算，計算結果與6-31 +G* 基組水平上相匹配. 所有理論計算均采用Gaussian 03 程序［12］完成.

2 計算結果

2.1 反應機理分析

研究發現了反應物苯丙氨酸與溴苯在CuI 的催化下進行反應存在兩條不同的反應通道. 示意圖2 所示為CuI 催化苯丙氨酸與溴苯反應機理圖;該反應機理中能量校正后的各物質相關能量列于表1;所有反應物、中間體、過渡態和產物的優化分子構型以及部分鍵臨界點 (BCP)電荷密度(圖中括號內)列于圖1 和圖2;各駐點能級變化見圖3.

示意圖2 CuI 催化苯丙氨酸與溴苯反應機理圖Scheme 2 Detailed synthesis route of CuI-catalyzed reaction between phenylalanine and bromobenzene

在路徑IA 中，本反應的第一步是催化劑CuI中的Cu 原子與反應物苯丙氨酸中O (1)原子活化絡合，得到中間體MA1. 反應物苯丙氨酸中O(1) -H (3)鍵長為0.0990 nm，BCP 電荷密度為0.3222 a. u.，而中間體MA1 中O (1) - H(3)鍵長縮短了0.0017nm，BCP 電荷密度增加了0.0152 a. u.;Cu-I 鍵長比催化劑CuI 中增加了0.0004 nm，說明CuI 中的Cu 原子與苯丙氨酸中的O (1)原子之間配位絡合導致O (1) - H(3)鍵增強，Cu -I 鍵變弱. 由NBO 計算分析得知，在中間體MA1 中成鍵軌道中，BD (1)C (3)–O (1)→LP* (6)Cu 的二階穩定化能E(2)為12.47 kJ·mol-1，LP (6)Cu→BD* (1)C (3)– O (1)的二階穩定化能E (2)為20.84 kJ·mol-1，這說明C (3) -O (1)鍵和Cu 原子間存在著軌道間的相互作用. 從表1 能量數據可以看出，中間體MA1 的能量比反應物Re1與催化劑CuI 能量之和低了56.82 kJ·mol-1，表明中間體MA1 易形成且穩定存在，同時催化劑CuI 與反應物Re1 順利完成了吸附. 在中間體MA1 中，Cu-I 的鍵長為0.2375 nm，O (1) -H(3)的鍵長為0.0974 nm，BCP 電荷密度分別是0.3374 a. u.，過渡態TSA1 中，Cu -I 的鍵長為0.2469 nm;O (1) - H (3)的鍵長為0.3625 nm，I -H (3)的鍵長為0.1660nm，BCP 電荷密度為0.0136 a. u.，中間體MA2 中，Cu-O (1)、Cu - O (2)的鍵長分別為0.2064 nm、0.2098 nm;BCP 電荷密度分別為0.0693 a. u.、0.0648 a. u.. 由此可以看出，從中間體MA1 →過渡態TSA1→中間體MA2 過程中O (1) -H (3)鍵、Cu-I 鍵部分斷裂，I -H (3)鍵部分形成，經過渡態TSA1 后，HI 從構型中脫落形成中間體MA2.在中間體MA2 與反應物溴苯結合形成中間體MA3的過程中，Br -C (4)鍵長增長，BCP 電荷密度降低;Cu -Br 鍵長為0.2326 nm，BCP 電荷密度為0.0706 a. u.，Br-Cu 完成活化配位絡合. 中間體MA3 中Cu 原子經過渡態TSA2 與C (4)靠近，同時Br 原子逐漸與苯環脫落，形成了中間體MA4，從表1 能量數據可以看出該過程反應的活化能為24.28 kJ·mol-1，反應極易進行. 在過渡態TSA3 中Cu - N、Br - H (2)鍵長分別為0.1888 nm、0.1442 nm，BCP 電荷密度分別為0.1248 a. u.、0.1550 a. u.;N -H (2)、Cu -Br 鍵長分別由中間體MA4 中的0.1021 nm、0.2288 nm 增加到了0.2945 nm、0.2496 nm 且BCP 電荷密度大幅減小. 中間體MA5 中，Cu -N鍵的鍵長為0.1861 nm，BCP 電荷密度為0.1266 a. u.. 由此可知，從中間體MA4→過渡態TSA3→中間體MA5 過程中Cu-N 鍵和Br- H (2)鍵部分形成，N-H (2)鍵、Cu- Br 部分斷裂，經過渡態TSA3 后，HBr 從構型中脫落形成中間體MA5. 中間體MA5 中的N 原子經過渡態TSA4 與C (4)靠近，同時Cu 原子逐漸與C (4)及N 原子脫落，形成了產物MA6. 產物MA6 中，Cu 原子與O (1)、O (2)的鍵長分別為0.2072 nm、0.2093 nm，由此可以看出Cu 原子與O (1)、O(2)間又重新形成共軛狀態.

在路徑IB 中，本反應的第一步是催化劑CuI中的Cu 原子與反應物苯丙氨酸中N 原子活化絡合，得到中間體MB1. 在此過程中，催化劑CuI 鍵長由0.2371 nm 增加到了0.2375 nm;N-H (1)、N-H (2)鍵長分別由0.1019 nm、0.1018 nm 增加到了0.1025 nm、0.1023 nm，BCP 電荷密度分別由0.3276 a. u.、0.3286 a. u. 減小到了0.3243 a. u.、0.3266 a. u.. 由此可以說明CuI中的Cu 原子與苯丙氨酸中的N 原子之間配位絡合導致N-H (1)、N-H (2)、Cu -I 鍵均變弱.從表1 能量數據可以看出，中間體MB1 的能量比反應物Re1 與催化劑CuI 能量之和低了127.21 kJ·mol-1，表明中間體MB1 易形成且穩定存在，同時催化劑CuI 與反應物Re1 順利完成吸附. 在中間體MB1 中，N-H (2)的鍵長為0.1023 nm;N-Cu 的鍵長為0.1972 nm，BCP 電荷密度分別是0.0934 a. u.，過渡態TSB1 中，N -H (2)的鍵長為0.1959 nm;N - Cu 的鍵長為0.1859 nm，BCP 電荷密度分別是0.1256 a. u.，Cu -H (2)的鍵長為0.1457 nm，BCP 電荷密度為0.1280 a.u.，中間體MB2 中，N-Cu 的鍵長為0.1872 nm，BCP 電荷密度分別是0.1228 a. u.，Cu -H (2)的鍵長為0.1456 nm，BCP 電荷密度為0.1321 a.u.. 由此可以看出，從中間體MB1→過渡態TSB1→中間體MB2 過程中N-H (2)鍵斷裂，Cu -H(2)鍵形成. 中間體MB2 中H (2)原子經過渡態TSB2 與與I 靠近，脫去HI 分子后形成中間體MB3. 從表1 能量數據可以看出該過程反應的活化能為49.52 kJ·mol-1，反應較易進行. 中間體MB3 與反應物溴苯結合形成中間體MB4 的過程中，Br-C (4)鍵長增長，BCP 電荷密度降低;Cu - Br 鍵長為0.2338 nm，BCP 電荷密度為0.0672 a. u.，Br - Cu 完成活化配位絡合，由NBO 計算分析得知，在中間體MB4 中成鍵軌道BD (1)C (4)–Br→LP* (7)Cu 的二階穩定化能E (2)為14.31kJ·mol-1，LP* (7)Cu→BD* (1)C (4)–Br 的二階穩定化能E (2)為8.58 kJ·mol-1，這說明C (2) -N 鍵和Cu 原子間存在著軌道間的相互作用. 中間體MB4 中Cu 原子經過渡態TSB3 與C (4)靠近，同時Br 原子逐漸與苯環脫落，形成了中間體MB5，在此過程中，MB5 中Cu - N、Cu - C (4)鍵長分別較過渡態TSB3 中減少0.0044 nm、0.0310 nm，BCP 電荷密度分別增加0.0169 a. u.、0.0607 a. u.;N - C(4)鍵長減小0.1459 nm;從表1 能量數據可以看出該過程反應的活化能為33.12 kJ·mol-1，反應極易進行. MB5 中N 原子鍵經過TSB4 與C (4)靠近，同時Cu 原子逐漸與C (4)及N 原子脫落，形成了最終產物P. 在產物P 中，N 原子與C (4)的鍵長為0.1462nm，BCP 電荷密度為0.2668 a. u..由此可以看出N-C (4)鍵形成.

表1 反應各駐點能量E (a. u.)，相對能量Erel (kJ/mol)和過渡態的振動頻率V (cm -1)Table 1 Energies E，relative energies Erel，and frequencies v of the compounds in the reactions

圖1 路徑IA 上化合物的構型參數Fig.1 Geometric parameters of the compounds in pathway IA. Bond length is in nm，BCP (in brackets)is in a. u.

圖2 路徑IB 上化合物的構型參數Fig.2 Geometric parameters of the compounds in pathway IB. Bond length is in nm，BCP (in brackets)is in a. u.

圖3 催化各駐點能級變化示意圖Fig.3 The diagram of relative energies along catalytic stage of the reactions

2.2 能量分析

從圖3 中可以看出，路徑IA 和路徑IB 經過2-甲基-1，3-順丁二烯和催化劑活化絡合成穩定的中間體MA1 和MB1，該過程中體系分別放出熱量56.82、127.21 kJ·mol-1，為后續反應提供了潛熱. 路徑IA 中催化階段的速率控制步驟是MA4→TSA3 →MA5 過程，反應活化能為 202.81 kJ·mol-1;路徑IB 中催化階段的速率控制步驟是MB1→TSB1 →MB2 過程，反應活化能為196.10 kJ·mol-1，由以上比較結果可以看出，反應通道IA與IB 在整個反應過程可能同時發生，但IB 通道具有較低的活化能，即IB 通道為整個反應的最優反應通道，通道路徑為Re1→MB1→TSB1→MB2→TSB2→MB3→MB4→TSB3→MB5→TSB4→產物P.

3 結 論

采用密度泛函理論(DFT)在B3LYP/6 -31+G* 基組水平上對CuI 催化苯丙氨酸與溴苯發生C-N 偶聯反應機理進行了理論研究，研究發現了兩條可行的反應通道，路徑IA:Re1→MA1→TSA1→MA2→MA3→TSA2→MA4→TSA3→MA5→TSA4→MA6;速率控制步驟為MA4→TSA3→MA5過程，活化能為202.81 kJ·mol-1;路徑IB:Re1→MB1→TSB1→MB2→TSB2→MB3→MB4→TSB3→MB5→TSB4→P;速率控制步驟為MB1→TSB1→MB2 過程，活化能為196.10 kJ·mol-1. 通過比較各反應通道中控制步驟的活化能，得出反應通道IA 與IB 在整個反應過程可能同時發生，但IB 通道具有較低的活化能，即IB 通道為整個反應的最優反應通道，該通道的第一步活化絡合過程能量降低了127.21 kJ·mol-1為其速率控制步驟MB1→TSB1→MB2 提供了大量的潛熱，使反應易于進行. 通過計算發現IB 通道中最終解離產物與文獻報道所得產物完全一致，且從理論計算所得的反應活化能數據也證明了其通道的合理性. 與此同時，該反應過程中所有優化后的構型在6 -311 + G * 基組水平上 (Cu 采用贗勢基組LanL2DZ，Br、I 采用MIDIX 基組)上進行了駐點單點能量計算，計算結果與6 -31 +G* 基組水平上相匹配. 這也進一步證實了其通道的合理性.很好的解釋了實驗催化劑的作用機制.

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