20%中/長鏈脂肪乳注射液制備工藝研究

靖會，趙惠茹，佐建鋒

(1.西安醫(yī)學院 藥學院，陜西 西安 710021;2.西安朗睿生物科技有限公司，陜西 西安 710068)

脂肪乳(FE)是近年來發(fā)展較快的藥物新劑型，具有很高的臨床和經(jīng)濟價值。中/長鏈脂肪乳注射液(MCT/LCT)為需要接受靜脈營養(yǎng)的病人提供能量和必需脂肪酸。相比長鏈甘油三酸酯，中鏈甘油三酸酯能更快地從血中消除和更快地氧化供能，更適合為機體提供能量，尤其適用于病理狀態(tài)引起肉毒堿轉(zhuǎn)運酶缺乏或活性降低而不能利用長鏈甘油三酸酯的患者［1］。本文利用Zeta 電位等一系列理化指標，參照上市樣品處方，研究20%MCT/LCT 的制備工藝。

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

注射用精制蛋黃卵磷脂、注射用大豆油、中鏈甘油三酸酯、甘油均為藥用級;脂肪乳。

NIRO 1100 高壓均質(zhì)機;WL500C1Y 高速剪切乳化機;NICOMP CW380 激光衍射粒徑儀;Nano ZS90 激光粒度分析儀;XPSM 水浴滅菌柜。

1.2 實驗方法［2-5］

按處方量稱取大豆油(LCT)、中鏈甘油三酸酯(MCT)、精制蛋黃卵磷脂(E80)和甘油(GY)，加熱LCT 和MCT 至所需溫度，加入粉碎的精制蛋黃卵磷脂，攪拌溶解得油相。另取配液總量75%的注射用水，加熱至所需溫度，加入油酸鈉，攪拌溶解，同時加入1 mol/L 的NaOH 溶液適量，調(diào)節(jié)適當pH 至7.5～11。在高速剪切機(3 000 r/min)的作用下，將油相加入水相中，加完后再繼續(xù)剪切5 ～30 min。再經(jīng)高壓均質(zhì)機均質(zhì)4 ～6 次，均質(zhì)壓力為50 ～60 MPa，均質(zhì)完畢，灌裝滅菌，即得。

2 結果與討論

2.1 水相pH 的篩選

FE 在堿性條件下穩(wěn)定，水相的pH 決定了成品的pH。pH 與Zeta 電位相關，故以Zeta 電位為指標對水相pH 進行篩選，結果見表1。

表1 水相pH 的確定Table 1 The pH of water phase

為了保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，滅菌后脂肪乳pH 應當為弱堿性(6.5 ～8.5)，結果表明，水相pH 確定為9.5 ～10.5 比較合適。

2.2 油相水相混合時間的選擇

油相水相混合時間影響乳化效果，結合生產(chǎn)，采用3 000 r/min 對其進行混合，不同混合時間的結果見表2。

表2 油相水相混合時間的結果Table 2 The time of mixing

由表2 可知，油相水相混合15 ～20 min 即可完成乳化。

2.3 初乳混合溫度的確定

混合溫度也影響乳化效果，故以Zeta 電位及表面油滴為指標進行考察，結果見表3。

表3 初乳混合溫度的確定Table 3 The mixing temperature of crude emulsion

由表3 可知，初乳混合溫度為50 ～70 ℃。

2.4 均質(zhì)條件的篩選［6-10］

通過改變均質(zhì)壓力、均質(zhì)溫度及均質(zhì)次數(shù)設計正交實驗，以平均粒徑及表面油滴情況為指標，考察均質(zhì)條件，因素水平見表4，結果見表5、表6。

表4 均質(zhì)條件篩選因素水平表Table 4 Factors and levels of homogenizing process

表5 正交實驗結果Table 5 Results of orthogonal test

表6 方差分析Table 6 Analysis of variance

由表5、表6 可知，均質(zhì)壓力對均質(zhì)效果影響最大，其最佳工藝為A3B3C3，即均質(zhì)壓力60 MPa，均質(zhì)6 次，均質(zhì)溫度維持在45 ～50 ℃。

2.5 滅菌條件的篩選

按處方取各原輔料，采用以上工藝制備樣品，分別以115 ℃/35 min、121 ℃/12 min 進行旋轉(zhuǎn)滅菌，考察滅菌前后粒徑、pH、Zeta 電位、表面油滴狀況， 結果見表7。

表7 滅菌前后參數(shù)變化情況Table 7 The parametric variation of sterilization

由表7 可知，兩種條件均可用于滅菌，優(yōu)選121 ℃/12 min，該滅菌條件屬于過度殺滅法，可以更好的保證無菌水平，提高產(chǎn)品的安全性。

2.6 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察

采用該工藝制備一批MCT/LCT，通過低溫凍融實驗、離心實驗以及與市售品比較，間接反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性，結果見表8。

表8 與市售品質(zhì)量比較Table 8 The comparison of different sample

3 結論

(1)制備20%中/長鏈脂肪乳注射液，最佳工藝為調(diào)節(jié)水相pH 為9.5 ～10.5，在50 ～70 ℃下將油相水相高速混合15 ～20 min;在60 MPa 下進行高壓均質(zhì)6 次，均質(zhì)溫度維持在45 ～50 ℃;滅菌條件為121 ℃/12 min，產(chǎn)品質(zhì)量與市售品相當。

(2)FE 是非熱力學穩(wěn)定體系，其相對電勢越高，越穩(wěn)定。所以本文引入Zeta 電位對脂肪乳的穩(wěn)定性作評估，該方法簡便，可以更直觀的反映出產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

(3)FE 的制備過程總體分為初乳制備和精乳制備，兩部分都很重要，尤其是初乳，如果初乳液面出現(xiàn)油滴，采用高壓均質(zhì)，可以減少，但是并不能保證乳劑的長期穩(wěn)定性，所以初乳的乳化至關重要。

(4)通過對均質(zhì)條件的篩選，發(fā)現(xiàn)均質(zhì)壓力對均質(zhì)效果影響至關重要，但是并非均質(zhì)壓力越高越好，因為高壓下乳液的溫度會上升，而乳液本身屬于非熱力學溫度體系，高溫下會被破壞，所以必須篩選合適的壓力和溫度才能夠制備出合格的乳液。

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