促性腺激素釋放激素類似物治療中樞性性早熟女童及對骨代謝的影響

方 昕，康惠敏，呂 敏

（福建醫科大學附屬協和醫院兒內科，福建福州350001）

促性腺激素釋放激素類似物治療中樞性性早熟女童及對骨代謝的影響

方 昕，康惠敏，呂 敏

（福建醫科大學附屬協和醫院兒內科，福建福州350001）

目的 觀察中樞性性早熟（CPP）女童給予促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療前后骨代謝標志物的變化，探討GnRHa對CPP女童骨代謝的影響。方法 選取2013年6月至2014年12月在該院小兒內分泌門診就診的初發特發性CPP女童30例（CPP組），采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA法）檢測其GnRHa治療前和治療6個月后血清N端中段骨鈣素（N-MID）、β-膠原特殊序列（β-Crosslaps）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PINP）水平，并與30例同期進行健康體檢的女童（對照組）進行比較。結果 （1）CPP組患兒GnRHa治療前血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平[（109.3±27.4）、（1.623±0.292）、（847.63±114.88）ng/mL]均顯著高于對照組[（73.7±11.3）、（1.191±0.246）、（642.71±152.99）ng/mL]，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（2）CPP組女童GnRHa治療6個月后血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平分別為（77.4±11.7）、（1.204± 0.248）、（617.89±163.38）ng/mL，較治療前均顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），但與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論 GnRHa治療可抑制CPP女童成骨細胞及破骨細胞過度亢進，但短期治療影響骨量積累的依據不足，長期治療對骨代謝的影響仍需進一步觀察。

促性腺素釋放激素/類似物和衍生物； 骨和骨組織/代謝； 青春期，早熟； 骨鈣素； 膠原； 膠原Ⅰ型； 兒童； 女性

中樞性性早熟（CPP）多發生于女童，由于下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），使垂體分泌促性腺激素促使性腺發育，在性激素作用下，患兒生長加速、骨骼成熟加速、骨骺提前融合，最終過早停止生長，導致成年矮身材。該病的治療首選GnRH類似物（GnRHa），其可有效抑制垂體促黃體生成素的分泌，使性腺暫停發育，性激素分泌回落至青春前期狀態，從而延緩骨齡增長和骨骺融合，延長生長年限，改善最終身高。但GnRHa治療是否會影響正常的骨代謝而使患兒不能達到正常的骨密度越來越受到人們的關注。本研究擬觀察CCP女童采用GnRHa治療前后的骨代謝標志物變化，旨在探討GnRHa對CPP女童骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2014年12月在本院小兒內分泌門診就診的初發特發性CPP女童30例為CPP組，初診年齡6.1～8.9歲，平均（7.4±0.6）歲；骨齡8.0～11.0歲，平均（9.6±0.7）歲；乳房按青春發育Tanner分期為B2期21例，B3期9例，均無陰道出血。所有病例均符合中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組制訂的《中樞性（真性）性早熟診治指南》[1]的診斷標準。選取同期在門診進行健康體檢的女童30例作為對照組，年齡6.0～9.0歲，平均（7.5±0.5）歲。乳房Tanner分期均為B1期。所有研究對象均無肝腎疾病、骨折、佝僂病、代謝性骨病、嚴重感染、惡性腫瘤等影響骨代謝的疾病，6個月內未使用過糖皮質激素、生長激素及維生素D等影響骨代謝的藥物。

1.2 方法 兩組受試者均于清晨空腹抽取靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min，分離血清，置-20℃冰箱保存，統一采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA法）定量測定血清N端中段骨鈣素（N-MID）、β-膠原特殊序列（β-Crosslaps）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PINP）水平。CPP組給予GnRHa（抑那通，武田藥品工業株式會社生產，批號：J20030109）80～100 μg/kg，2周后加強1次；以后每4周1次，劑量為60～80 μg/kg，每次最大劑量為3.75mg。于治療6個月時復查兩組患兒血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平。

1.3 統計學處理 應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間均數比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 CPP組患兒采用GnRHa治療3個月后乳房均有不同程度縮小、變軟，其中19例乳房恢復至B1期。治療期間均無陰道出血，治療6個月時復查骨齡8.1～11.5歲，平均（9.8±0.6）歲。

2.2 兩組血清 N-MID、β-Crosslaps、PINP水平比較

CPP組患兒治療前血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平較對照組升高，差異均有統計學意義（t=6.573、6.197、5.867，P＜0.05）。CPP組患兒GnRHa治療6個月后血清上述指標較治療前降低，差異均有統計學意義（t=5.865、5.990、6.300，P＜0.05），但與對照組比較，差異均無統計學意義（t=1.246、0.211、0.607，P＞0.05）。見表1。

表1 兩組血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平比較（±s，ng/mL）

表1 兩組血清N-MID、β-Crosslaps、PINP水平比較（±s，ng/mL）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與同組治療前比較，bP＜0.05；-表示無此項。

組別CPP組n N-MID β-Crosslaps PINP時間對照組治療前治療后-30 30 30 109.3±27.4a77.4±11.7b73.7±11.3 1.623±0.292a1.204±0.248b1.191±0.246 847.63±114.88a617.89±163.38b642.71±152.99

3 討 論

骨量隨著兒童年齡的增長不斷增加，青春期是骨骼發育和達到峰值骨量（PBM）的關鍵時期。PBM的50%是在青春期身高突增階段完成的，其影響因素除了營養狀況、體育鍛煉、藥物等外，還與青春發育的時間和進程、激素水平等密切相關。GnRHa可有效抑制CPP女童垂體促黃體生成素（LH）的分泌，使性腺暫停發育，性激素分泌回落至青春前期狀態，從而延緩骨齡增長和骨骺融合，延長生長年限，改善最終身高，但其造成的“雌激素剝奪”狀態及生長激素（GH）和胰島素樣生長因子水平下降是否會影響CPP女童的骨量累積，一直存在爭議。用雙倍能量X光吸光測定法（DXA）測定骨密度是目前判斷CPP患兒骨損害的最常用方法，但研究結果存在差異。有研究表明GnRHa治療可使骨密度下降[2-4]，而另一些研究則表明對骨密度無影響[5-8]。由于骨密度的變化幅度極小，骨代謝標志物作為短期、微觀的指標較骨密度變化更為敏感，對判定早期骨代謝的變化具有重要臨床價值[9-10]。其中骨鈣素是成骨細胞合成的非膠原蛋白，可作為骨形成的特異性標志物。PINP是骨膠原合成時的產物，且其與所形成膠原分子存在1∶1的對應關系，可準確反映膠原的合成及成骨細胞活性。β-Crosslaps是骨重建過程中Ⅰ型膠原交聯C末端肽β膠原特殊系列分解片段，對Ⅰ型膠原具有很強的特異性，是反映骨吸收的敏感指標。已有文獻報道，性早熟女童早期血清骨鈣素水平即明顯升高，治療后下降[11-12]。本研究中CPP女童治療前血清N-MID、PINP、β-Crosslaps水平較同齡健康女童顯著升高，提示CPP女童在發育早期即有明顯骨代謝改變，骨形成和骨吸收增加，骨重建處于活躍狀態，骨量包括骨組織及骨基質均增加。本研究結果顯示，采用GnRHa治療6個月后，CPP組女童血清N-MID、PINP、β-Crosslaps水平較治療前下降，提示GnRHa治療可抑制成骨細胞及破骨細胞過度亢進，治療6個月時血清NMID、PINP、β-Crosslaps水平與對照組比較，差異均無統計學意義（P＜0.05），提示GnRHa短期治療影響骨量積累的依據不足，但隨著GnRHa治療時間的延長，CPP女童血清N-MID、PINP、β-Crosslaps水平是否會進一步下降仍需進一步觀察。另外，骨代謝標志物的影響因素較多，如年齡、性別、晝夜節律、季節變化和飲食規律等，且在非骨代謝疾病中也起到重要作用[10]，因此，骨代謝標志物在判斷CPP病情、監測藥物療效和不良反應中具有重要價值，但其合適的臨界值仍需擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，GnRHa治療可抑制CPP女童成骨細胞及破骨細胞過度亢進，短期治療影響骨量積累的依據不足，長期治療對骨代謝的影響仍需進一步觀察。

[1]中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.中樞性（真性）性早熟診治指南[J].中華兒科雜志，2007，45（6）：426-427.

[2]Lim JS，Han HS.Effect of GnRH analogs on the bone mineral density of precocious or early pubertal girls[J].Korean J Pediat，2009，52（12）：1370-1376.

[3]Tung YC，Lee JS，Tsai WY，et al.The effects ofgonadotropin releasinghormone analogue therapy on girls with gonadotropindependent precocious puberty[J].J Formos Med Assoc，2007，106（10）：826-831.

[4]王凌飛，陳永興，羅淑穎.曲普瑞林治療中樞性性早熟女童骨密度的變化[J].中國基層醫藥，2010，17（6）：801-802.

[5]Carel JC，Eugster EA，Rogol A，et al.Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children[J].Pediatrics，2009，123（4）：e752-762.

[6]Bertelloni S，Baroncelli GI.Current pharmacotherapy of central precocious puberty by GnRH analogs：certainties and uncertainties[J].Expert Opin Pharmacother，2013，14（12）：1627-1639.

[7]Bauer S，Nam HK，Rhie YJ，et al.Effect of GnRH analogs leuprolide-acetate and triptorelin on bone mineral density in girls with central precocious puberty[J].J korean Soc Pediatric Endocrinol，2011，16（2）：106-111.

[8]Kletter GB，Klein KO，Wong YY.A pediatrician′s guide to central precocious puberty[J].Clin Pediatr：Phila，2015，54（5）：412-424.

[9]張菊，李融.骨代謝標志物相關研究進展[J].山東醫藥，2014，54（16）：93-95.

[10]羅巧彥，徐勇.骨代謝標志物的變異性和臨床應用的研究進展[J].天津醫藥，2015，43（2）：221-224.

[11]蔡錫頂，梁黎，李筠，等.性早熟女童骨代謝特點研究[J].臨床兒科雜志，2006，24（1）：51-53.

[12]方昕，陳丹玲，林小櫻，等.性早熟女童血清骨鈣素檢測的臨床意義[J].實用兒科臨床雜志，2007，22（20）：1565-1566.

Gonadotropin-releasing hormone analog for treating girls with central precocious puberty and its influence on bone metabolism

Fang Xin，Kang Huimin，Lv Min
（Department of Pediatrics，Affiliated Union Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou，Fujian 350001，China）

Objective To observe the changes of bone metabolic markers in girls with central precocious puberty（CPP）treated by gonadotropin-releasing hormone analog（GnRHa）and to investigate its effect on bone metabolism.Methods 30 girls with first onset of idiopathic CPP（CPP group）in the pediatric endocrinology outpatient department of our hospital from June 2013 to December 2014 were selected.Serum levels of N-mid fragment of osteocalcin（N-MID），β-crosslaps and total procollagen type I N-terminal propeptide（PINP）before GnRHa treatment and after 6-month GnRHa treatment were measured with ELISA.The detection results were compared with those in 30 age-matched girls undergoing physical examination（control group）at the same period. Results （1）The levels of serum N-MID，β-Crosslaps and PINP before GnRHa treatment in the CPP group were significantly higher than those in the control group，the differences were statistically significant[（109.3±27.4）ng/mL vs.（73.7±11.3）ng/mL；（1.623±0.292）ng/mL vs.（1.191±0.246）ng/mL；（847.63±114.88）ng/mL vs.（642.71±152.99）ng/mL，P＜0.05].（2）The levels of serum N-MID，β-Crosslaps and PINP after 6-month GnRHa treatment in the CPP group were（77.4±11.7），（1.204±0.248），（617.89± 163.38）ng/mL respectively，which were significantly decreased compared with before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05），but there were no statistical differences compared with those in the control group（P＞0.05）.Conclusion The GnRHa therapy can inhibit the excessive hyperfunction of osteoblasts and osteoclasts.But the evidence of short-term therapy influencing the bone quantity accumulation is lacked，while the influence of long-term therapy on bone metabolism still needs to be further observed.

Gonadotropin-releasing hormone/analogs&derivatives； Bone and bones/metabolism； Puberty，precocious； Osteocalcin； Collagen； Collagen typeⅠ； Child； Female

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.21.007

A

1009-5519（2015）21-3225-02

2015-08-16）

方昕（1973-），女，福建福州人，碩士研究生，副主任醫師，主要從事小兒內分泌遺傳代謝疾病的研究工作；E-mail：fx7311@163.com。