一種綠色合成含氟異黃酮的新方法

代麗雁,張尊聽

(1.周口師范學院化學化工學院，河南 周口 466000；2.陜西師范大學化學化工學院 藥用資源與天然藥物化學國家重點實驗室，陜西 西安 710062)

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一種綠色合成含氟異黃酮的新方法

代麗雁1,張尊聽2

(1.周口師范學院化學化工學院，河南 周口 466000；2.陜西師范大學化學化工學院 藥用資源與天然藥物化學國家重點實驗室，陜西 西安 710062)

目的 開發一種新的合成異黃酮的方法，使其合成更高效、低毒、有抗癌活性的含氟異黃酮化合物。方法 以3-碘色原酮為原料經鋅粉插入合成3-碘色原酮鋅試劑，再在6% NiCl2(PPh3)2催化下與鹵代芳烴經Negishi交叉偶聯反應合成含氟異黃酮化合物。結果 合成了7種含氟異黃酮，其中2’-三氟甲基異黃酮、3’-三氟甲基異黃酮、4’-三氟甲基異黃酮、6-氟-2’-三氟甲基異黃酮、6-氟-3’-三氟甲基異黃酮共5種含氟異黃酮尚未見文獻報道。目標產物經IR、HRMS、NMR結構表征確定。結論 本合成方法具有環境友好、快速便捷、反應路線短，總產率高、易于放大等優點，是一種綠色、高效合成含氟異黃酮的新方法。

含氟異黃酮；3-碘色原酮；合成方法；Negishi交叉偶聯反應

異黃酮類化合物廣泛存在于大多數植物體中，具有多種生物活性，目前對異黃酮的大量研究表明，異黃酮對人體有多種生理活性，特別是抗腫瘤活性[1-2]。但由于其在體內吸收少或者完全不吸收導致活性較低。由于偽擬效應和C-F鍵的特性[3-5]，在有機分子中引入氟元素或含氟基團會使有機分子的理化性質和生物活性產生顯著變化。

異黃酮類化合物經典合成方法有查爾酮途徑、苯基芐基酮途徑[6]等，反應路線長，收率低，對環境不友好，因而逐漸被放棄使用。之后出現了Suzuki[7]和Stille有機錫[8]、有機鉍[9]偶聯反應合成異黃酮，但是Suzuki反應使用的有機硼試劑較難制備，且其對特殊官能團的限制，使得在合成一系列具有生物活性的藥用異黃酮時需要對特殊官能團進行保護和去保護處理，在延長了合成路線的同時也損失了一定產率，使得該方法的應用受到一定的限制[10-11]；Stille反應用到的金屬錫有較大毒性，對環境不夠友好，而有機鉍試劑雖然滿足了環保要求，但由于其催化活性的先天不足，導致其應用受到一定限制；Negishi偶聯反應[12]采用對環境更友好的有機鋅試劑與鹵代烴等進行交叉偶聯，反應溫和、官能團兼容性強、產率較高[13]。

本文首次報道以(含氟)碘代色原酮為原料，鋅粉直接插入法合成(含氟)色原酮鋅試劑后與(含氟基團)鹵代烴經Negishi交叉偶聯反應得到一系列含氟元素或含氟基團的新的異黃酮(見圖1)。該方法反應路線簡潔，反應條件溫和，產率高，是一種綠色、高效的合成含氟異黃酮的新方法[14-16]。

圖1 含氟異黃酮的合成路線Fig.1 The synthetic route of fluoride isoflavone

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器：YLN-II型紫外分析儀(上海馳唐電子有限公司)；X-5顯微熔點測定儀(控溫型，溫度未經校正)(鞏義科瑞儀器有限公司)； Nicolet 170SX FT-IR紅外光譜儀(KBr壓片法)(美國Nicolet公司)；Bruker AM-300超導傅立葉數字化核磁共振儀(TMS為內標)(德國Bruker公司)；Bruker Smart-1000 CCD型單晶衍射儀(德國Bruker公司)；Bruker Daltonics Data Analysis 高分辨飛行時間質譜儀(德國Bruker公司)。

1.1.2 試劑：鄰羥基苯乙酮購于北京恒業中遠化工有限公司(純度>97%，生產批號H106327)；鎳催化劑Ni(acac)2(生產批號N105676)、NiCl2(dppp)(生產批號N101085)、NiCl2(dppf)(生產批號D101071)、NiCl2(dppe)(生產批號D101082)、NiCl2(生產批號N128397)和PPh3(生產批號T104478)購于上海柏卡化學有限公司(純度>97%)；N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛購于百靈威科技有限公司(純度>98%，生產批號OR28611)；石油醚、四氫呋喃、乙醇、乙酸乙酯等試劑均為分析純；GF254硅膠(400目) 、硅膠H(200-300目)均購自青島海浪化工廠。

1.2 方法

1.2.1 色原酮的合成方法：據文獻報道[17]，鄰羥基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(N，N-dimethylformamide dimethyl acetal，DMF-DMA)在二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)等溶劑體系里制備出中間體烯氨酮類化合物，并將其與碘單質環合制得原料3-碘色原酮類衍生物[18-20]。

圖2 3-碘色原酮類化合物的合成Fig.2 The synthetic of 3-iodine chromone compounds

稱取13.6 g (0.1 mol) 2-羥基苯乙酮，加入到23.8 g (0.2 mol) DMF-DMA和150 mL DMF的混合溶液中，80 ℃下磁力攪拌，約1 h后，TLC檢測，反應完畢，將反應液倒入飽和食鹽水中，抽濾烘干得(E)-3-(二甲氨基)-1-(2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮粗品。取2 g (E)-3-(二甲氨基)-1-(2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮粗品與38.1 g (0.15 mol)碘單質在氯仿溶劑中室溫下磁力攪拌反應，約2 h后，TLC監測，反應完畢，將反應液倒入200 mL 5%亞硫酸氫鈉溶液中攪拌淬滅反應。分出有機相，水相用氯仿反復萃取。合并有機相，以蒸餾水水洗有機相至中性，用無水硫酸鎂干燥有機相。抽濾得3-碘色原酮(1a)粗品，乙醇重結晶即可得相應純品，產率達85%。

同種方法制得6-氟-3-碘色原酮(2a)，產率為80%。

1.2.2 3-碘色原酮鋅試劑的合成方法：在眾多鋅粉活化方法中，1，2-二溴乙烷(EDB)和三甲基氯硅烷(TMSCl)聯用是一種比較成功的活化方法[21]。商品級的鋅粉用這種方法活化后，也可以與反應活性較低的有機鹵代烴在相當溫和的條件下高產率地得到有機鋅試劑[22]。

首先，優化3-碘色原酮鋅試劑的合成條件。以1 mmol 3-碘色原酮原料，固定活化劑1，2-二溴乙烷0.08 mL(5 mol%)及三甲基氯硅烷0.01 mL(1 mol%)，對鋅粉的用量進行探索優化(見表1)。

表1 3-色原酮碘化鋅合成中鋅粉用量的優化

a產率都采用碘滴定法[23]計算得到。

當鋅粉的用量最高為10 mmol%的時候，反應完畢鋅粉大量剩余，鋅試劑產率約87%(Entry 1)；當鋅粉用量為最低3 mmol%的時候，反應完畢沒有鋅粉剩余，鋅試劑產率約73% (Entry 2)；當鋅粉用量為3.5 mmol%時，鋅粉幾乎反應完全，鋅試劑產率約85%(Entry 3)。由于鋅粉用量為3.5 mmol%與10 mmol%時鋅試劑產率并無很大差別[24]，所以確定3.5 mmol%為鋅粉的最佳實驗當量(表1)，即3-碘色原酮與鋅粉的摩爾比為1:3.5。

確定鋅粉用量后，探索溶劑用量對鋅試劑產率的影響。實驗結果顯示，由于活化過程中伴隨放熱及氣體產生，會有部分溶劑揮發，因此3.5 mmol%的鋅粉需要最少2 mL無水四氫呋喃；溶劑過多會影響活化效果[25-26]。最終確定3.5 mmol%鋅粉需加入到3 mL四氫呋喃中進一步活化。

最終，確定了3-碘色原酮鋅試劑的合成方法：1 mmol 3-碘色原酮為起始原料，無水四氫呋喃為溶劑。將208 mg (3.2 mmol%)鋅粉加入裝有3 mL無水四氫呋喃的雙口瓶(側口用耐腐蝕的橡膠塞塞緊)中，氮氣保護密封。由側口注射器注入約0.08 mL(5 mol%)1，2-二溴乙烷，快速加熱至微沸后停止加熱，緩慢攪拌至反應瓶中不再出現氣泡，再次加熱至微沸，緩慢攪拌，待反應液恢復室溫時，注入0.01 mL(1 mol%)三甲基氯硅烷，快速攪拌3～5 min，靜置恢復室溫，鋅粉活化完畢，活化后的鋅粉呈蓬松狀態。將272 mg 3-碘色原酮溶解于3 mL無水四氫呋喃后注射入反應瓶。65 ℃油浴加熱，磁力攪拌1 h，TLC監測反應完全，以碘滴定法測定各鋅試劑濃度進而計算出產率[10]。以此方法合成了3-碘色原酮鋅試劑(1b)、6-氟-3-碘色原酮鋅試劑(2b)，產率分別為85%、88%。

1.2.3 含氟異黃酮的合成方法：首先，以3-色原酮碘化鋅試劑(1b)與碘苯反應為例，對催化劑及配體的種類與比例、催化劑用量進行探索與優化。

表2 催化劑、配體及2者比例的優化a

a1.2 mmol(1b)，6 mL THF，65 ℃，磁力攪拌2 h，TLC監測反應進程;b柱層析分離提純得確切產率。

由于室溫幾乎沒有反應發生，因此將溫度直接設定到溶劑的回流溫度65 ℃。由表3可以看出，NiCl2(PPh3)2和NiCl2(dppe)均能在PPh3作配體的情況下給出較好的產率(Entries 4，6)，但NiCl2(PPh3)2稍勝一籌，且NiCl2(PPh3)2較廉價易得，因此確定用NiCl2(PPh3)2作為催化劑[27]。此后在無配體情況下對NiCl2(PPh3)2用量作篩選，確定6%NiCl2(PPh3)2為最佳催化劑用量。

綜上所述，合成含氟異黃酮的最佳反應條件為無水四氫呋喃作溶劑，6% NiCl2(PPh3)2為催化劑，65 ℃油浴攪拌約2 h。

最終，確定了含氟異黃酮的合成方法：稱取0.06 mmol 二(三苯基)二氯化鎳[NiCl2(PPh)3]放入25 mL圓底燒瓶中，抽真空氮氣球保護，注入4 mL無水四氫呋喃，65 ℃油浴攪拌約3 min后將新制的鋅試劑注入反應瓶，繼續65 ；油浴反應約2 h，TLC監測反應進程(圖1)。反應完畢后，冷卻至室溫，蒸干四氫呋喃溶劑并加入氯仿完全溶解剩余固體，飽和無水氯化銨中和萃取，水洗中中性，有機相中加入適量柱層析硅膠，石油醚和乙酸乙酯混合溶劑做洗脫劑經硅膠柱層析梯度洗脫分離得異黃酮類化合物純品[28-29]。產物經1H NMR、13C NMR、IR、HRMS結構表征確定。

2 結果

2.1 產物列表 產物經1H NMR、13C NMR、IR、HRMS結構表征確定，其中2c、3c、4c、5c、6c未見文獻報道。

表3 含氟異黃酮產物列表及產率

2.2 產物(1c-7c)的結構表征 3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(1c): White solid, m.p.: 126.8～127.6 ℃.1H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.81-7.65 (m, 3 H), 7.54 (dd, J = 18.3, 7.5 Hz, 2 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 175.7, 156.4, 154.9, 135.0, 134.0, 132.8, 131.0, 129.5, 126.6, 126.6, 126.3, 125.8, 124.0, 123.9, 122.7, 119.0.IR (KBr), ν (cm-1): 3054, 1639, 1464, 1316, 1157, 1102, 890, 773, 758.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 313.0452; found: 313.0449.

3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(2c): White power, m.p.: 110.2～110.5 ℃.1H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.71 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.97～7.82 (m, 2 H), 7.74 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 3 H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 175.4, 156.1, 155.9, 143.2, 134.8, 133.5, 133.3, 129.7, 129.4, 129.0, 126.2, 126.0, 124.9, 124.2, 122.9, 118.9.IR (KBr), ν (cm-1): 3476, 1638, 1572, 1512, 1466, 1411, 1377, 1110, 1073, 1014, 856, 833, 759.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 313.0452; found: 313.0458.

3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(3c): White solid, m.p.: 152.8～156.7 ℃.1H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.69 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 4.3 Hz, 5 H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 175.3, 166.9, 157.5, 156.1, 153.3, 135.0, 132.0, 130.1, 129.2, 128.6, 126.3, 126.0, 125.5, 125.5, 125.4, 119.0.IR (KBr), ν (cm-1): 3450, 1635, 1495, 1376, 1268, 1143, 1071, 953, 859, 789.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 313.0452; found: 313.0447.

6-fluoro-3-phenyl-4H-chromen-4-one(4c): White solid, m.p.: 190.9～191.7 ℃.1 H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: 8.00-7.44 (m, 8 H), 8.60(s, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: 109.83, 110.14, 121.18, 121.29, 122.21, 122.54, 123.24, 127.99, 128.19, 128.90, 131.55, 152.09, 154.96, 157.44, 160.67.IR (KBr), ν (cm-1): 3076, 1638, 1575, 1481, 1364, 1266, 1211, 1164, 1133, 1097, 942, 878, 821, 735, 690, 614, 549.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 263.0484; found: 263.0469.

6-fluoro-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(5c): White solid, m.p.: 135.4～136.5 ℃.1 H NMR[300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.50 (s, 1 H), 7.83 (dd, J = 20.5, 7.2 Hz, 5 H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 174.5, 160.8, 157.5, 154.7, 152.4, 133.4, 132.3, 129.1, 128.7, 126.1, 124.5, 122.8, 121.5, 121.4, 110.0, 109.7.IR (KBr), ν (cm-1): 3080, 1643, 1479, 1320, 1273, 1157, 1037, 826, 772, 766, 725.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 331.0358; found: 331.0357.

6-fluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(6c): White solid, m.p.: 108.1～108.4 ℃.1 H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.74 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.87～7.68 (m, 5H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 174.3, 160.8, 157.5, 155.8, 152.1, 132.8, 132.7, 129.6, 125.4, 124.6, 122.7, 122.4, 121.8, 121.3, 110.2, 109.8.IR (KBr), ν (cm-1): 3075, 1634, 1476, 1326, 1261, 1177, 1118, 888, 829, 814, 804, 727.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 331.0358; found: 331.0359.

6-fluoro-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(7c): White solid, m.p.: 148.6～149.8 ℃.1H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.62 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 4.3 Hz, 5 H), 7.21 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 174.6, 164.5, 158.0, 155.6, 131.8, 130.0, 126.4, 126.2, 124.0, 124.5, 123.2, 122.4, 122.0, 116.0, 114.5, 107.6.IR (KBr), ν (cm-1): 3070, 1633, 1479, 1324, 1170, 1119, 1103, 842, 830, 728.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 331.0358; found: 331.0353.

以上分析測試結果表明產物1c～7c均為目標產物，總產率約為60%。

3 討論

本文以鄰羥基苯乙酮為初始原料，參考相應文獻制備3-碘色原酮；以3-碘色原酮為原料合成了3-碘色原酮鋅試劑。在此基礎上以3-碘色原酮鋅試劑和鹵代芳烴經Negishi交叉偶聯反應合成含氟異黃酮化合物，并對反應條件進行了一系列優化探討。

通過對鋅粉活化發現，溶劑四氫呋喃用量對鋅粉活化成功與否非常關鍵。四氫呋喃用量過多或過少鋅粉都不能充分活化，3.5 mmol%的鋅粉需要3 mL無水四氫呋喃[30]。通過對偶聯反應中催化劑、配體實驗條件優化發現，NiCl2(dppe)和NiCl2(PPh3)2都具有較好的催化效果，但相比NiCl2(dppe)，NiCl2(PPh3)2催化效果更好且更加廉價易得；NiCl2(PPh3)2的用量對產率也有一定的影響，在確保經濟且高效地前提下，6%NiCl2(PPh3)2為最佳用量。經過一系列實驗探索，最終合成了7種含氟異黃酮，且有5種未見文獻報道。

本文提出了一種綠色、高效合成異黃酮的新方法，該方法具有對環境友好、快速便捷、反應路線短，總產率高、易于放大等優點，對大批量、工業化生產含氟異黃酮有重要意義。

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(編校：王冬梅)

A new method for green synthetic of fluoride isoflavone

DAI Li-yan1, ZHANG Zun-ting2

(1.School of Chemistry & Chemical Engineering, Zhoukou Normal University, Zhoukou 466000, China; 2.State Key Laboratory of Medicinal Resources and Natural Pharmaceutical Chemistry, School of Chemistry & Chemical Engineering of Shannxi Normal University, Xi’an 710062,China)

ObjectiveTo develop a new method for synthesis of isoflavones in order to synthetic more efficient,low toxicity and have antitumor activity isoflavones.Methods3-iodochromonone zinc reagent was synthetised by the insert of zinc to 3-iodochromonone,then Negishi cross-coupling reaction happened under the catalyst of 6% NiCl2(PPh3)2with halogenated benzene.ResultsSeven fluoride isoflavones were synthetised,and five of them have not been reported in literature,they were 2’-CF3isoflavone,3’-CF3isoflavone,4’-CF3isoflavone,6-F-2’-CF3isoflavone,6-F-3’-CF3isoflavone.The target products have been characterized by IR,HRMS,NMR spectroscopy. ConclusionThis is a kind of green and efficient new method for the synthesis of fluoride isoflavones.This method has advantages of environment friendly,fast and convenient,short reaction routes,high output rate,and easy to enlarge,etc.

fluoride isoflavones; 3- iodine chromone; synthetic method; Negishi cross-coupling reaction

周口師范學院青年科研基金(zknuc0203)

代麗雁，女，碩士，助教，研究方向：有機分析及新藥開發，E-mail: lzx18738847807@163.com。

TQ460.31

A

1005-1678(2015)01-0156-05