抗病毒治療在肝炎相關肝癌術后復發中的作用

陳勇

(貴州省黔東南州食品藥品檢驗所，貴州 凱里 556003)

?

抗病毒治療在肝炎相關肝癌術后復發中的作用

陳勇

(貴州省黔東南州食品藥品檢驗所，貴州 凱里 556003)

目的 探討抗病毒治療對肝炎后肝癌復發的作用。方法 采用前瞻性研究方法，對85例肝炎相關肝癌患者分觀察組與對照組，2組患者均給予常規肝癌根治性切除術，觀察組45例術后給予抗病毒治療，對照組40例給予常規處理，并采用ELISA法檢測血清HBV-DNA水平，免疫組化檢測組織HBeAg表達，隨訪5年，Kaplan-Meier 法統計比較2組的無瘤生存率及復發率，Spearmen法分析患者血清HBV-DNA與患者生存時間的相關性。結果 所有病例均獲隨訪，期間腫瘤復發66例(77.65%)，死亡58 例(68.24%)。觀察組復發率(60%)顯著低于對照組(97.5%)(P<0.05)；觀察組平均無瘤生存時間與術后1、3、5年的無瘤存活率顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組血清HBV-DNA含量低達(0.0085±0.0021)×105copies /mL，顯著低于對照組(P<0.05)；經Spearmen法檢驗組織學HBV-DNA表達與患者生存時間呈正相關(r=0.546，P<0.05)。結論 肝癌根治術后抗病毒治療能降低腫瘤復發率與血清HBV-DNA的基礎上提高患者的無瘤生存時間，對術前 HBV-DNA 高水平復制肝癌患者，宜盡早聯合抗病毒治療。

肝細胞肝癌；抗病毒治療；復發

肝細胞癌發病率高，肝癌的發病在全部癌癥中位居第五位，國內外每年被確診或死亡患者高達50萬[1]。用于治療肝癌的方法是常規肝癌根治性切除術，但是，肝癌的轉移與復發往往降低手術的療效。研究[2]發現：肝癌的轉移、復發與切除術后的病灶及HBV-DNA的水平密切相關。因此，抗病毒治療在肝炎相關肝癌術后復發中發揮了重要的作用，本研究將通過探討抗病毒治療后肝炎相關肝癌術后復發率、無瘤生存率及HBV-DNA與生存時間的相關性，旨在探討抗病毒治療在肝癌術后的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機選擇2010年3月到2014年2月凱里市第一人民醫院肝炎相關肝癌患者85例，入選標準[3]：①合并慢性乙型肝炎的肝癌，②根治術中發現腫瘤與正常肝組織界限清晰、術后標本無癌衛星結節、膽管與血管無腫瘤侵犯，術后隨訪3月無腫瘤復發。排除標準[3]：①梅毒、艾滋病與丙型肝炎與其他嚴重并發癥及手術禁忌癥的患者，②HBV抗原(-)，術前行TACE治療、術中出血量大于1000 mL、并發自發性破裂出血、治療期間出現基因變異的患者、術后給予肝動脈栓塞化療與靜脈化療患者。觀察組：45例，其中男39例，女6例，年齡：42～65歲，平均年齡(52.16±5.14)歲，其中單個腫瘤患者37例，多個腫瘤患者(腫瘤個數>1個)8例，腫瘤直徑≤3 cm患者43例，腫瘤直徑>3 cm患者2例，術前ALT<80 U/L患者41例，ALT≥80 U/L患者4例，術前血清甲胎蛋白(AFP)<400 μg/L患者38例，AFP≥400 μg/L患者7例，組織學分級：低分化3例，中分化35例，高分化7例，臨床分期：I期38例，II期5例，III期2例，肝功能分級[4]：Child-Pugh A級 41例，Child-Pugh B級4例；對照組：40例，其中男36例，女4例，年齡43～64歲，平均(51.91±4.82)歲，其中單個腫瘤患者35例，多個腫瘤患者(腫瘤個數>1個)5例，腫瘤直徑≤3 cm患者37例，腫瘤直徑>3 cm患者3例，術前ALT<80 U/L患者38例，ALT≥80 U/L患者2例，術前血清甲胎蛋白(AFP)<400 μg/L患者37例，AFP≥400 μg/L患者3例，組織學分級：低分化2例，中分化33例，高分化5例，臨床分期：I期34例，II期5例，III期1例，肝功能分級[4]：Child-Pugh A級38例，Child-Pugh B級2例；2組患者在性別、年齡、病情等一般情況上的差異無統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：全部患者均給予常規肝癌根治性切除術，術后每2～3個月進行隨訪，期間檢測血清AFP(電化學發光分析法)、B超、CT等進行腫瘤轉移與復發的監測。觀察組患者術后給予口服100 mg/d拉米夫定(湖北海川醫藥有限公司，批號：20120124、20130516)進行抗病毒治療，療程：6個月以上；對照組患者術后給予常規處理。

1.2.2 ELISA和免疫組化檢測方法：采用酶聯免疫吸附試驗和免疫組化的方法對HBV-DNA進行測定。

1.2.3 觀察指標 全部患者采用電話、信函、門診、住院部與登門拜訪相結合的隨訪方式進行為期5年的隨訪，所有病例均獲隨訪。

2 結果

2.1 2組患者術后腫瘤轉歸與療效之間的比較 全部患者獲隨訪，隨訪期間腫瘤復發66例(77.65%)，復發轉移的部位有：肝46例(69.70%)、肺14例(21.21%)、骨3例(4.55%)、肝與肺3例(4.56%)；死亡58例(68.24%)。觀察組平均無瘤生存時間為(25.36±5.62)月，顯著高于對照組，2組比較差異具有統計學意義(P<0.05)；觀察組復發率顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，見表1)；觀察組術后1、3、5 年的無瘤存活率均顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，見表2，圖1)。在觀察組術后1、3、5 年的無瘤存活率比較中，HBV-DNA≥1.0×105copies /mL患者與HBV-DNA<1.0×105copies/mL患者比較無顯著性差異，而在對照組術后1、3、5 年的無瘤存活率比較中，HBV-DNA≥1.0×105copies/mL與HBV-DNA<1.0×105copies /mL比較差異有統計學意義(均P<0.05，見表3)。

表1 2組患者復發情況之間的比較

*P<0.05，與對照組相比，compared with control group

表2 2組患者術后1、3、5 年的無瘤生存情況之間的比較

*P<0.05，與對照組相比，compared with control group

圖1 2組患者術后無瘤存活率比較Fig.1 Comparison of recurrence free survival rates between two groups after surgery

組別例數生存時間[n(%)]術后1年術后3年術后5年HBV-DNA(×105copies/mL)40≥1.0(n=20)<1.0(n=20)≥1.0(n=20)<1.0(n=20)≥1.0(n=20)<1.0(n=20)對照組16(80.00)18(90.00)*9(45.00)11(55.00)*5(25.00)7(35.00)*HBV-DNA(×105copies/mL)45≥1.0(n=23)<1.0(n=22)≥1.0(n=23)<1.0(n=22)≥1.0(n=23)<1.0(n=22)觀察組20(95.65)22(95.45)14(60.87)13(59.09)10(43.48)10(45.45)

*P<0.05，與組內同時間HBV-DNA≥1.0×105copies/mL比較，compared with HBV-DNA≥1.0×105copies/mL at the same time in same group

2.2 2組患者術后血清HBV-DNA含量之間的比較 觀察組血清HBV-DNA含量為(0.0085±0.0021)×105copies/mL，對照組(2.1540±0.2161)×105copies/mL，2組比較差異具有統計學意義(t=16.24，P<0.05)。

2.3 組織 HBV-DNA表達與患者生存時間的相關性分析 經Spearmen法檢驗顯示：組織HBV-DNA表達與患者生存時間呈正相關(r=0.546，P<0.05) 。肝癌組織HBsAg的免疫組化結果見圖2。

圖2 HBsAg的免疫組化結果Fig.2 The immunohistochemical results of HBsAg

3 討論

肝炎相關性肝癌的臨床常規應進行手術治療，其中肝癌根治性切除術是治療肝癌的首選治療方法，但術后轉移與復發率高，據研究[5]肝臟腫瘤的復發與腫瘤的大小相關，腫瘤直徑大于5 cm，術后5年復發率高達82.5%，而腫瘤直徑小于5 cm術后5年復發率約為51.6%，術后肝癌的高復發率使肝癌患者的死亡率顯著增高與手術療效顯著降低[6]。肝癌術后復發的可能原因可能：①腫瘤的生長位置、腫瘤的大小與分化程度、有無包膜與淋巴細胞浸潤。②腫瘤與腫瘤切除邊緣的距離，術前術后TACE、術前術后進行輸血與輸血量多少，是否進行腫瘤的根治性切除術。③患者的年齡、免疫能力、耐受能力及是否合并HBV感染、肝炎與肝硬化有關。研究[7-8]表明慢性肝炎、肝硬化與肝癌病情的發生與發展具有緊密的關系。患者機體存在HBV病毒感染的狀態影響了肝癌術后的復發。通過臨床實驗室檢測HBV標志物發現大部分肝炎相關性肝癌患者血清HBsAg陽性[9]。目前，對于HBV-DNA狀況影響肝癌術后復發的機制尚不清楚，可能存在的2種機制主要有：①HBV感染后導致HBV-DNA表達異常從而使抑癌基因失活及癌基因激活。②HBV感染引起慢性肝炎、肝硬化，造成肝臟的慢性損害，引起白細胞介素如，IL-6、IL-1等炎癥因子的大量釋放，激活相關的信號通路導致肝細胞的癌變[10]。研究[11]表明：HBV-DNA的高表達是引起肝癌術后復發的獨立危險因素，在分化程度相同的肝癌組織中，高HBV-DNA表達的肝癌組織具有較高的侵襲性。Rahbari等研究[12]表明HBV-DNA的復制可降低癌癥患者的免疫力，對于根治術后肝癌患者，術后進行常規的抗病毒治療有助于改善患者的肝功能，提高患者生存率，圍術期抗病毒治療可迅速降低HBV-DNA，防止肝癌的復發。肝組織中的HBV-DNA的高水平復制與肝癌的關系密切，可能增加根治術后患者腫瘤復發的發生率[13]。因此，抗病毒治療在肝炎相關肝癌術后復發中具有重要的臨床意義，探討肝癌術后復發的相關因素并予以干預、治療是提高肝癌患者無瘤生存時間與無瘤生存率的重點而抗病毒治療在防止術后肝癌復發中具有重要的臨床價值。

本研究表明：在獲隨訪的患者中，腫瘤復發患者占77.65%，復發轉移的部位主要有肝、肺、骨等；其中死亡占68.24%，提示術后腫瘤復發狀況對患者的遠期療效與生存時間影響重大。抗病毒治療患者肝癌術后復發率、HBV-DNA含量顯著低于單純根治術患者；抗病毒治療患者平均無瘤生存時間、術后1、3、5 年的無瘤存活率顯著優于單純根治術患者；上述研究結果均提示術后抗病毒治療在肝炎相關肝癌術后復發中具有重要意義，表現在降低肝癌患者術后復發率與HBV-DNA含量的基礎上提高了患者的生存時間。另一方面，單純根治術患者HBV-DNA≥1.0×105copies/mL術后1、3、5年的無瘤存活率與單純根治術患者HBV-DNA<1.0×105copies/mL比較具有顯著性差異。更提示了血清HBV-DNA水平與患者生存時間顯著相關。組織學HBV-DNA陽性表達情況與患者生存時間呈正相關的研究結果揭示了患者生存時間越長，HBV-DNA陽性表達率越高。因此，抗病毒治療在降低術后肝癌復發率、降低血清HBV-DNA水平等方面預防腫瘤術后復發及增長患者無瘤生存時間。

綜上所述，術后抗病毒治療能顯著降低肝癌根術后的腫瘤復發率，延長患者的無瘤生存時間與生存率，對術前 HBV-DNA≥1.0×105copies /mL 的患者應優先考慮進行抗病毒治療，可顯著延長患者的生存率，對術后腫瘤復發及遠期療效具有重大的影響意義。

[1] 李學達，曹貴文，崔新江.肝癌TACE治療與術后保肝抗病毒治療臨床意義[J].當代醫學2011，17(5).

[2] 成峰，呂凌，孫倍成.抗病毒治療在伴高滴度 HBV-DNA 原發性肝癌術后復發中的作用[J].南京醫科大學學報，2011,31(6):882-886.

[3] 周學平,楊廣順，盧軍華.肝癌術后監測血清AFP的臨床意義(附70例報告)[J].第二軍醫大學學報，2012，24(11):1267-1270.

[4] 肝功能Child-Pugh分級標準[J].中華肝臟病雜志,1999,7(4):254.

[5] 曾欽.肝癌乙肝病毒感染患者術后預后的多因素分析[J].廣東醫學，2011，32(20)：2651-2654.

[6] 陸海英,曾爭,田地.甲胎蛋白檢測在HBV感染相關疾病中的臨床意義[J].中國臨床藥理學與治療學，2011,6 (8):939-942.

[7] 錢光陽，徐敏暉，李建軍.肝細胞癌甲胎蛋白表達與肝祖細胞激活狀態及患者預后的關系[J].第二軍醫大學學報，2012 ，33(2)：136-140.

[8] 楊明,肖亮,施曉敏.抗病毒治療對預防肝癌根治術后腫瘤復發的作用研究[J].解放軍醫學雜志，2010，3(6)：726-730.

[9] 劉勝榮，刁平，黃曉紅.AFP 在原發性肝癌組織和血清中的表達與臨床、病理的相關性研究[J].中國腫瘤外科雜志，2012 ，4 (4)：223-227.

[10] 李曼輝，王鳳學，幸建英.慢性乙肝患者HBV-DNA檢測臨床意義研究[J].中國病原生物學雜志，2013,8(6)：559-560.

[11] Lin H，van den Esschert J，Liu C，et al.Systematic review of hepatocellular adenoma in China and other regions[J].J Gastroenterol Hepatol，2011，26(1)：28-35.

[12] Rahbari NN，Mehrabi A，Mollberg NM，et al. Hepatocellular carcinoma：current management and perspectives for the future[J].Ann Surg，2011，253(3)：453-469.

[13] Kaibori M，Ishizaki M，Matsui K，et al. Predictors of microvascular invasion before hepatectomy for hepatocellular carcinoma[J].J Surg Onco，2010，102(5)：462-468.

(編校：譚玲)

Role of antiviral treatment in hepatitis related liver cancer recurrence

CHEN Yong

(Institute for Food and Drug Control of Guizhou Provincial Qiandongnan, Kaili 556003, China)

ObjectiveTo discuss the role of antiviral treatment in hepatitis related recurrence of liver cancer.Methods85 cases of hepatitis-related liver cancer patients which accepted the prospective study were divided into observation group and control group.The two groups of patients were all accepted hepatic curative resection treatment.45 cases in observation group accepted antiviral therapy, while 40 cases in control group accepted conventional treatment.Serum HBV-DNA were detected by ELISA, HBeAg were detected by immunohistochemistry.Follow-up of 5 years, free survival rate which analyzed by Kaplan-Meier method and recurrence rate were compared between two groups.The correlation beween HBV-DNA in serum and survival time were analysed by Spearmen method.ResultsAll cases received follow-up, 66 patients relapsed which accounted for 77.65%, 58 patients died which accounted for 68.24%.The recurrence rate of observation group which was 60%,it was lower than control group (97.5%).The average survival time and the 1-,3- and 5-year recurrence disease free survival rates of observation group was significantly higher than control group (P<0.05).Serum HBV-DNA of observation group which was (0.0085±0.0021)×105copies /mL was significantly lower than the control group (P<0.05).By Spearmen method, histological HBV-DNA expression and patient survival time had positively correlation (r=0.546,P<0.05). ConclusionAnti-viral therapy after hepatic curative resection treatment can reduce the recurrence rate, reduce the serum HBV-DNA,improve disease-free survival time.The liver cancer patients with high levels of HBV-DNA replication should be combined with antiretroviral therapy as soon as possible.

hepatocellular carcinoma; antiviral treatment; recurrence

陳勇，男，學士，研究員 ，研究方向：肝病，E-mail：chenyong1232@163.com。

R575.1

A

1005-1678(2015)01-0097-03