右美托咪啶對腹腔鏡膽囊切除術后早期認知功能的影響和炎癥反應的關系

西安交通大學第二附屬醫(yī)院麻醉手術科 （西安710004）

鈔海蓮 趙 莉 李 榮 張 慧 程曉紅 雷曉鳴△

術后認知功能障礙（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉手術后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為精神異常，焦慮，甚至出現(xiàn)記憶能力、注意力、語言理解力的下降，嚴重時可以導致患者生活自理能力的喪失［1］。目前公認的POCD危險因素是高齡和大范圍的外科創(chuàng)傷［2］。有研究［3］報道，炎癥反應與POCD關系密切。右美托咪啶是新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，抑制交感活性，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的作用，激活藍斑核α2腎上腺素受體，降低傷害性神經(jīng)遞質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響［4］。其在防治POCD方面的潛在作用也正被逐漸認識。但Dex對老年患者腹腔鏡膽囊切除術后POCD的影響與炎癥反應的關系，相關報道較少。本研究觀察Dex對老年患者腹腔鏡膽囊切除術后POCD和炎癥細胞因子的影響，為臨床應用提供參考依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 經(jīng)西安交通大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準后，術前和患者簽署知情同意書，選擇擬于全麻下行腹腔鏡下膽囊切除術的患者60例，男性23例，女性37例，年齡65～75歲，身高155～175cm，體質(zhì)量46～70kg，ASA I～Ⅲ級。排除標準：酗酒、對右美托咪啶過敏患者；既往高血壓、冠心病、肺通氣功能障礙以及肝腎功能嚴重損害患者；神經(jīng)肌肉、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)精神疾病史或服用神經(jīng)精神類藥物史者。采用隨機數(shù)字表法，將患者分為對照組（C組）和右美托嘧啶組（D組）。兩組患者的年齡、性別、身高、體重、ASA分級以及手術時間相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）

2 方 法

2.1 麻醉方法：所有患者術前禁食12h，禁飲4h，均不使用術前藥。入室后常規(guī)監(jiān)測 HR、BP、ECG、SPO2、BIS和 PETCO2。麻醉誘導：咪達唑侖0.5mg／kg，丙泊酚1～1.5mg／kg，順式阿曲庫銨0.15mg／kg，舒芬太尼0.5μg／kg；麻醉維持：采用丙泊酚4～8mg／kg·h，瑞芬太尼0.1～0.2μg／kg·min，術中根據(jù)需要間斷靜注順式阿曲庫銨0.05mg／kg，手術結(jié)束前10min停止輸注靜脈麻醉藥。D組在麻醉誘導前10min用微量泵靜脈泵注右美托咪啶1μg／kg，10min后泵注速度改為0.4μg／kg·h，直至手術結(jié)束前10 min停止輸注；C組以相同方法靜脈泵注相等容量0.9%氯化鈉注射液。維持血流動力學平穩(wěn)，SPO2≥98%，BIS45～55，PETCO235～45。

2.2 觀察指標：常規(guī)監(jiān)測 HR、BP、ECG、SPO2、BIS和PETCO2。分別于麻醉前、切皮時、手術結(jié)束時、術后1h和術后24h測定兩組患者血清腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor－α，TNF－α）和白介素－6（Interleukin－6，IL－6）水平。分別于手術前1d（T0）、術后第1（T1）、第3（T2）和第7（T3）d進行簡易精神狀態(tài)測試（Mini－mental state examination，MMSE）評分［5］。并記錄兩組患者自主呼吸恢復時間（TR）、定向能力恢復時間（TO）、拔管時間（TE）以及圍術期不良反應發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計學方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件，計量資料用ˉx±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復測量的方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 圍術期IL－6和TNF－α水平的比較 術中切皮時、手術結(jié)束時以及手術后1h，兩組患者IL－6和TNF－α水平均較麻醉前明顯升高（P＜0.05），D組則低于C組（P＜0.05），術后24hD組IL－6和 TNF－α水平降至麻醉前水平，而C組IL－6和TNF－α水平仍顯著高于麻醉前，亦高于D組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者圍術期IL－6和TNF－α水平的比較（ˉx±s，μg／L）

2 認知功能的比較 D組患者在T1和T2時MMSE評分高于C組，POCD發(fā)生率低于C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。T3時 MMSE評分和POCD發(fā)生率兩組相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

3 術中不良反應及蘇醒時間的比較 與C組比較，D組心動過緩、低血壓和蘇醒延遲的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組患者不同時間點MMSE評分和POCD發(fā)生率的比較（ˉx±s）

表3 兩組患者術中不良反應及蘇醒時間的比較

討 論

POCD是患者全身麻醉后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，既往有文獻報道65歲以上、接受非心臟手術的老年患者，術后早期認知水平明顯下降，POCD的發(fā)生率高達3%～61%［6，7］。POCD導致患者精神、人格、認知能力和社交能力發(fā)生改變，嚴重影響患者術后生活質(zhì)量，增加了家庭和社會的負擔。

目前，POCD的發(fā)病機制仍不明確，導致POCD的因素眾多，包括年齡、手術、麻醉藥物、術后疼痛、炎癥反應等。比較公認的高危因素為高齡及比較嚴重的外科創(chuàng)傷［2］。而近年來，炎癥與POCD的關系越來越受到關注。TNF－α和IL－6是機體炎癥應激反應中敏感的標志物和介導物［8］。

既往的研究認為單獨使用外周抗膽堿能藥物或者和阿片類藥物聯(lián)合使用均能夠使患者在術后產(chǎn)生遺忘等作用；吸入性全麻藥較靜脈全麻藥對POCD影響更大；術中鎮(zhèn)靜及麻醉深度過淺會引起患者術中知曉，對患者的精神心理造成很大的創(chuàng)傷，導致術后嚴重的精神心理問題。有研究發(fā)現(xiàn)，麻醉較深的患者POCD發(fā)生率低［9］。本研究所有患者術前均未使用抗膽堿能藥物，采用全憑靜脈麻醉，使用BIS進行麻醉深度監(jiān)測，術中BIS數(shù)值維持在45～55，保持足夠的麻醉深度。排除了以上因素的干擾。有研究［10］報道腹腔鏡手術中，CO2氣腹引起的高碳酸血癥，可能造成患者不同程度的腦細胞代謝障礙，另外，腦組織氧合不足可能會誘發(fā)POCD。在我們的研究中，維持血流動力學平穩(wěn)，術中SPO2≥98%，PETCO2在35～45，能夠消除腹腔鏡手術自身對患者術后早期POCD的影響。

目前有學者認為外科手術引起的炎癥是POCD發(fā)生的主要因素，炎性因子與POCD的發(fā)生密切相關。Wan等［11］研究結(jié)果表明，大鼠在神經(jīng)安定麻醉下行脾切除術，術后（1d和3d）發(fā)生認知功能減退，認為與神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活產(chǎn)生促炎因子，觸發(fā)了海馬的炎性反應有關。而且，在海馬區(qū)域發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)激活作用和炎癥的生化標志。Qiao等［12］研究結(jié)果顯示，DEX能降低切皮時、手術結(jié)束時、術后1h以及24h時血清缺血／再灌注損傷大鼠血漿TNF－α水平、脾臟凋亡蛋白酶3的表達水平、重癥患者血清TNF－α和IL－6水平。本研究結(jié)果表明DEX能夠降低患者切皮時、手術結(jié)束時、術后1h和24h血清IL－6和TNF－α水平。與Monk［13］認為DEX能夠減輕手術創(chuàng)傷應激引起的炎癥反應的研究結(jié)果一致。很多的研究結(jié)果證明Dex具有神經(jīng)系統(tǒng)保護作用。Sato等［14］在大鼠的局灶性腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)，使用Dex能明顯改善大鼠腦缺血引起的腦組織損害。Ma等［15］的研究證實，Dex激活α2A腎上腺能受體，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用，使用相應的受體拮抗劑能逆轉(zhuǎn)此作用，同時發(fā)現(xiàn)對α2A腎上腺能受體表達受限的轉(zhuǎn)基因大鼠，Dex無神經(jīng)保護作用。Maldonado等在對體外循環(huán)下行瓣膜置換術的患者的研究中發(fā)現(xiàn)，撤機后使用丙泊酚或者咪達唑侖進行鎮(zhèn)靜，術后認知功能障礙發(fā)生率均高達50%，而使用Dex鎮(zhèn)靜只有8%的患者發(fā)生認知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導前預先使用DEX可以使行腹腔鏡膽囊切除術的患者術后1d和3d的MMSE評分下降，POCD的發(fā)生率降低，并且術中心動過緩、低血壓的發(fā)生率和蘇醒時間與對照組相比無明顯差異。說明DEX可以安全有效地降低術后POCD的發(fā)生。與既往研究結(jié)果一致。

綜上所述，麻醉誘導前給予1μg／（kg·h）的Dex10min，術中以0.4μg／（kg·h）的速率輸注可改善腹腔鏡膽囊切除術的老年患者術后1d和3d的MMSE評分，降低早期POCD的發(fā)生率，其機制可能與降低血清IL－6和TNF－α水平有關。本研究由于時間的原因，樣本量較少，對右美托咪啶一種用法進行觀察，對其機制的研究尚不確切，需要在以后的研究中進一步完善。

［1］ Bekker AY，Weeks EJ.Cognitive function after anaest hesia in the elderly［J］.Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2003，17（1）：259－72.

［2］ Monk TG，Weldon BG，Carvan CW，et al.Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery［J］.Anesthesiology，2008，108（1）：18－30.

［3］ Pysyk CL.Factors for perioperative delirium［J］.Br J Anaesth，2014，112（3）：577－578.

［4］ Satok K，Kimura T，Nishikawa T，et al.Neuroprotective effects of a combination of dexmedetomidine and hypothermia after incomplete cerebral ischemia in rats［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2010，54（3）：377－382.

［5］ 薛利軍，高彥東，李繼周.右美托咪啶對老年患者胃癌根治術后早期認知功能的影響［J］.陜西醫(yī)學雜志，2014，43（7）：822－823.

［6］ Rasmussen LS，Johnson T，Kuipers HM，et al.Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction？A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438elderly patients［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2003，47（3）：260.

［7］ 呂擎文，張霞婧，馮 燕.烏司他丁對老年患者膝關節(jié)鏡術后認知功能障礙的影響［J］.陜西醫(yī)學雜志，2014，43（6）：739－741.

［8］ Kazmierski J，Banys A，Latek J，et al.Raised IL－2and TNF－αconcentrations are associated with postoperative delirium in patients undergoing coronary－artery bypass graft surgery［J］.Int Psychogeriatr，2014，26（5）：845－855.

［9］ An J，F(xiàn)ang Q，Huang C，et al.Deeper total intravenous anesthesia reduced the incidence of early postoperative cognitive dysfunction after microvascular decompression for facial spasm［J］.J Neurosurg Anesthesiol，2011，23（1）：12－17.

［10］ 盛恒煒，徐世元，何援麗.術中監(jiān)測腦氧代謝及血流灌注對預防術后神經(jīng)功能損傷的作用［J］.中國臨床康復，2004，8（19）：3784.

［11］ Wan Y，Xu J，Ma D，et al.Postoperative impairment of cognitive function in rats：apossible role for cytokinemediated inflammation in the hippocampus［J］.Anesthesiology，2007，106（3）：436－443.

［12］ Qiao H，Sanders RD.Sedation improves early outcome in severely septic sprague dawley rats［J］.Crit Care，2009，13（4）：R136.

［13］ Monk TG，Price CC.Postoperative cognitive disorders.Curr Opin Crit Care，2011，17（4）：376－381.

［14］ Sato K，Kimura T，Nishikawa T，et al.Neuroprotective effects of a combination of dexmedetomidine and hypothermia afterincomplete cerebral ischemia in rats［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2010，54（3）：377－82.

［15］ Ma D，Hossain M，Rajakumaraswamy N，et al.Dexmedetomidine produce its neuroprotective effect via the alpha 2A－adrenoceptorsubtype［J］. Eur J Pharmacol，2004，502（12）：87－97.