鼠神經生長因子對骨折愈合影響的循證評價

張宏亮，黃振光，溫燕，唐雙意，劉滔滔

(廣西醫科大學第一附屬醫院 藥學部，廣西 南寧 530021)

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鼠神經生長因子對骨折愈合影響的循證評價

張宏亮，黃振光，溫燕，唐雙意，劉滔滔Δ

(廣西醫科大學第一附屬醫院 藥學部，廣西 南寧 530021)

目的 系統評價鼠神經生長因子對骨折愈合的影響。方法 計算機檢索 Cochrane Database、Pubmed、EMbase、CNKI、VlP、萬方數據庫和 CBM 中關于神經生長因子對骨折患者的作用的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，同時追索納入文獻的參考文獻。檢索時限均為從建庫至2014年5月。由3名研究者根據GRADE 系統推薦分級方法，對納入研究的質量進行嚴格評價和資料提取，對符合質量標準的 RCT 進行Meta分析。統計學分析采用 RevMan 5.0軟件和 GRAED proiler軟件。結果 共納入5篇隨機對照試驗研究，全部為中文文獻。Meta分析2個結局指標顯示：愈合時間的變化，2組差異有統計學意義[MD=-8.74，95%CI(-9.79,-7.68)，P<0.0001]。不良反應2組差異亦有統計學意義[OR=14.66，95%CI(1.89, 113.99)，P=0.01]。每個結局的 GRADE 系統推薦分級均為低等級。結論 鼠神經生長因子可減少患者的愈合時間，但不良反應有一定增加。

鼠神經生長因子；骨折；GRADE；循證評價；Meta分析

鼠神經生長因子(mouse nerve growth factor, mNGF)目前為《國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄》生物制品乙類品種。近年來， mNGF在“醫保”患者中應用較為普遍，且使用費用較高，占“醫保”支付藥費總金額的比例較大。而目前說明書適應癥為：促進神經損傷恢復，治療視神經損傷以及正己烷中毒性周圍神經病。但在臨床應用中發現其在骨折方面也有廣泛應用。因此，有必要對其在“醫保”患者中的應用情況進行調查，并根據循證醫學證據對其應用進行合理性評價，旨在為促進臨床合理應用mNGF及制訂“醫保”支付范圍提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究設計：鼠神經生長因子對骨折患者愈合影響的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象：年齡>18歲的骨折患者。

1.1.3 干預措施：試驗組干預措施為注射鼠神經生長因子，其他臨床治療及康復治療與對照組相同；對照組采用常規骨折后康復治療技術。

1.1.4 結局指標：主要結局指標為骨折愈合時間，骨痂生長情況。其主要測量標準如下所示：

① 局部無異常活動；

② 局部無壓痛，無縱向叩擊痛；

③ 功能測定，在解除外固定情況下，上肢能平舉1 kg重物達1 min，下肢能連續徒步行3 min，并不少于30步；

④ X線照片顯示骨折線模糊，有連續性骨痂通過骨折線；

⑤ 連續觀察兩周骨折處不變形，則觀察的第1天即為臨床愈合日期。

1.2 文獻排除標準 重復發表；未提供充分原始數據且索取無果；樣本量<10；缺乏全文。

1.3 檢索策略

1.3.1 數據庫選擇：中文檢索：數據庫類包括：CBM、VIP、CNKI、Wanfang；網站類包括：中國衛生和計劃生育委員會網站、中國臨床指南文庫；英文檢索：主要為PubMed，其他類包括NGC、GIN、TRIP等指南數據庫以及Cochrane協作網和WHO網站。

檢索時限均為從建庫或建網至2014年5月。

1.3.2 檢索詞選擇：中文檢索詞包括：鼠神經生長因子；神經生長因子；蘇肽生；恩經復；金路捷；麗康樂；骨折；

英文檢索詞包括：mouse nerve growth factor；nerve growth factor；bone fracture 。

以CBM為例，其檢索表達式如下：

表1 CBM檢索式Tab.1 Search strategy of CBM

以Pubmed為例，其英文檢索式如下：

表2 Pubmed檢索式Tab.2 Search strategy of Pubmed

1.4 資料提取 首先，由2名獨立的研究人員根據已確定的納入排除標準，對每篇RCT的題目和摘要進行審查和評價，確定符合入選標準的文獻。最后2名獨立的研究人員根據納入標準進行討論，達成共識后，形成最終納入還是剔除該文獻的決定。

閱讀全文后由2名研究人員對資料進行提取并交叉核對，提取內容包括：樣本的入選標準和樣本量，分組的方法和過程，研究對象的基本資料，結局指標中連續性指標的均數和標準差等。

1.5 質量評價

1.5.1 文獻偏倚風險評估：由2名評價員(張宏亮，溫燕)按照Cochrane系統評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準獨立評估[1]，如遇分歧通過第3位評價員(唐雙意)介入并討論達成一致。評價標準包括：①隨機分配方案的產生；②分配方案隱藏；③對患者和醫生實施盲法；④對結果評價實施盲法；⑤結果數據的完整性；⑥無選擇性報告結果；⑦無其他偏倚來源。完全滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性最小；部分滿足上述質量標準，則發生偏倚的可能性為中度；完全不滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為高度。

1.5.2 證據的整體質量：應用GRADE系統推薦分級方法評價整體證據質量，證據質量分級如下[2]：①高質量：進一步研究不可能改變該療效評估結果的可信度；②中等質量：進一步研究很可能影響該療效評估結果的可信度，且可能改變該評估結果。③低質量：進一步研究極有可能影響該療效評估結果的可信度，且該評估結果很可能改變。④極低質量：任何療效評估結果都很不確定。雖然基于RCT得出的證據一開始被定為高質量，但研究對該類證據的信心可能會因為下面5個因素而降低：①研究的局限性；②研究結果的不一致；③間接證據；④結果不精確；⑤報告有偏倚。最后，應用GRADEpro軟件對證據等級進行編輯、分析和制圖。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.0版軟件對資料進行定量綜合分析。計數資料用優勢比(odds ratio，OR)計算統計量；計量資料采用標準化均數差(SMD)計算統計量，各效應量均以95%CI表示。先通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性，若P>0.1，I2<50%可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta分析；如果P<0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。如P<0.1且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況 初檢出相關文獻92篇，其中中文71篇，英文21篇。剔除重復發表及明顯不符合納人標準的，進一步查找和閱讀全文，最終納入5篇RCT[3-7]，全部為中文文獻。文獻篩選流程見圖1，納入研究的一般情況見表3。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

作者年份研究組對照組結局指標總有效率骨痂生長情況愈合時間骨密度不良反應隨訪(月)劉文革[6]20074848無有有無有3-9熊 志[4]20114849無有有有無3-20郭程亮[5]20126060無有有無有3-20劉萬軍[7]20122020有無無無無6-30賈考田[3]20134242無有有無無無

2.2 納入研究的偏倚風險評價 根據 Cochrane 協助網推薦的偏倚風險評估方法，納入研究的偏倚風險評價見圖2和圖3。圖2為整體偏倚風險圖，圖2表明納入的5 項研究中，對患者和醫生實施盲法條目均較差，存在較高風險；結果數據的完整性和報告結果2個條目相對較好；是否對結果評價實施盲法所有研究均未提及。圖3為具體條目偏倚風險圖，圖3表明各項研究在具體每項評價條目的情況。分析2圖得出所有研究均為中等偏倚風險。

圖2 偏倚風險圖Fig.2 Risk of bias

圖3 偏倚風險圖概要Fig.3 Summary of risk of bias

2.3 Meta分析結果

2.3.1 愈合時間的變化：4篇研究報道了骨折愈合時間與鼠神經生長因子干預的關系，但熊志的研究中沒有給出具體的時間數值，因此選擇3篇納入研究，其中干預組和對照組各150例。組內各研究之間存在異質性(Chi2=23.6，I2=92%，P<0001)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，2組差異有統計學意義[MD=-8.74，95%CI(-9.79, -7.68)，P<0.0001]，見圖4。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量差異仍具有統計學意義。

2.3.2 不良反應：2篇研究報道了不良反應，其中干預和對照組各108例。組內研究之間具有同質性(Chi2=0.03，I2=0，P=0.86)，故采用固定效應模型進行Meta分析，見圖5。圖5表明，2組差異有統計學意義[OR=14.66，95%CI(1.89, 113.99)，P=0.01]。敏感性分析結果顯示，逐個剔除納入研究后，其合并效應量差異仍具有統計學意義。

骨密度：5篇研究中僅熊志[4]報道了鼠神經生長因子對于骨密度的影響，另僅劉萬軍[7]報道了總的有效率。因此暫無法進行Meta分析。此外，雖然有4篇研究提到了骨痂生長情況，但均無可以量化的數據，因此不進行Meta分析。

圖4 愈合時間的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of healing time

圖5 不良反應的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of adverse reaction

通過對研究的發表偏倚進行分析，由于本研究納入的項目較少，漏斗圖所提示的發表偏倚意義不大。

2.4 GRADE系統推薦分級 結局指標的GRADE系統推薦見表4，表5。表4除有結果總結表的內容外還包含了詳細的質量評價，即除有對每個結局的結果總結外，還包含了對決定證據質量的每個因素的清晰評價。表5包含了對每個結局的證據質量評價，但沒有該評價所依托的詳細評判信息。通過GRADE評價，本研究2個主要結局指標骨折愈合時間和不良反應發生情況均為低等級證據。

表4 證據概要表

表5 結果總結表

3 討論

本研究對鼠神經生長因子在骨折方面的應用進行評價，采用目前較為流行的循證藥學的方法進行評估。循證藥學是藥師通過系統地搜集文獻，評價藥物研究的證據，獲得藥物的療效、安全性和經濟性等方面的研究資料，評估其在制訂合理用藥方案中的作用，并以此做出臨床藥物治療決策的臨床實踐的方法和過程[8]。循證藥學將當前最佳研究證據、藥師的專業技能、經驗與患者的意愿3者結合[9]，是適應醫院藥學發展新需求的實踐模式，必將重塑醫院藥師在醫療服務中的專業地位，循證藥學的發展也必將促進醫院藥學發展。

本研究系統檢索了目前能夠獲取的鼠神經生長因子治療骨折的隨機對照研究，并對其結果進行了Meta分析，結果表明鼠神經因子的干預可以減少愈合時間，但不良反應也相應增加，敏感性分析表明結果穩健性較好。GRADE 系統推薦結果顯示，愈合時間變化和不良反應均屬于低等級證據質量，原因在于各研究設計存在一定的偏倚，同時研究結果也存在一定的異質性。研究結果的異質性可能與納入研究數量較少有關。

系統評價的目的之一是通過全面的檢索和嚴格評價盡可能減少隨機誤差和系統誤差，為決策者提供參考依據。然而，在GRADE系統產生之前，系統評價制作者們主要對納入的單個文獻進行質量評價，并對同質研究進行合并。在對合并后的結果進行解讀時，由于沒有綜合考慮總的證據質量，故得出結論時可能存在偏頗和誤導[10]。本Meta分析根據GRADE評級系統，其整體結果的證據等級均為“低級”，在GRADE系統中，隨機對照研究起點為“高級證據”。本研究中納入的研究中因研究的局限性較為嚴重使得證據級別降為“低級”。

本研究顯示，與常規療法相比，鼠神經生長因子可減少患者的愈合時間，但不良反應有一定增加。但鑒于納入研究較少，樣本量小，且質量不高，故仍需開展大樣本、多中心、方法科學和規范的高質量 RCT，以求進一步驗證鼠神經生長因子對骨折愈合的影響。

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[2] 王樸，郭毅，張君梅，等. 運動想象療法對腦卒中后患者上肢運動功能康復效果的系統評價[J].中國循證醫學雜志，2011，11(5)：529-539.

[3] 賈考田.神經生長因子對84例骨折患者愈合情況的臨床觀察[J].北方藥學，2013(5)：90.

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(編校：王冬梅)

Evidence-based evaluation of the effect of mouse nerve growth factor on fracture healing

ZHANG Hong-liang, HUANG Zhen-guang, WEN Yan, TANG Shuang-yi, LIU Tao-taoΔ

(Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China)

ObjectiveTo evaluate the effect of mouse nerve growth factor on fracture healing.MethodsCochrane library,Pubmed,EMbase,CNKI,VIP,Wanfang Data and CBM were searched for the randomized controlled trials(RCTs)of mouse nerve growth factor on fracture healing from the date of establishment of the databases to May 2014.Three independent rese archers evaluated the included studies using GRADE,according to recommend classification method of GRADE system by three researchers,crtical evaluated and data extracted of the quality of the included studies,which conform to the quality standard of RCT was analyzed by Meta analysis.The extracted data were analyzed by RevMan 5.0 and GRAED proiler.ResultsA total 5 trials were discovered and all of these were in Chinese.Compared with conventional treatment was improved a lot[MD=-8.74，95%CI(-9.79,-7.68)，P<0.0001].However, adverse drug reaction in patients with mouse nerve growth factor were increased[OR=14.66,95%CI(1.89, 113.99),P=0.01].The both outcomes were low quality in the GRADE system.ConclusionMouse nerve growth factor can improve fracture healing and the side effects will also increase.

mouse nerve growth factor; fracture; GRADE; evidence-based evaluation; Meta-analysis

張宏亮，男，碩士，主管藥師，研究方向：循證藥學；E-mail：277749097@qq.com；劉滔滔，通訊作者，女，碩士，主任藥師，研究方向：臨床藥理學與個體化給藥，E-mail：58549652@qq.com。

R969.3

A

1005-1678(2015)05-0072-05