表柔比星聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效及安全性分析

羅莉，唐東昕，王定雪，王鏡輝，金露露， 楊兵

(貴陽中醫學院第一附屬醫院 腫瘤科， 貴州 貴陽 550001)

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表柔比星聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效及安全性分析

羅莉，唐東昕Δ，王定雪，王鏡輝，金露露， 楊兵

(貴陽中醫學院第一附屬醫院 腫瘤科， 貴州 貴陽 550001)

目的 探討表柔比星聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效、安全性及對患者血清血管內皮生長因子C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)水平的影響。方法 選取2013年1月～2014年12月于貴陽中醫學院第一附屬醫院接受治療的86例三陰性乳腺癌患者作為研究對象，按照治療方案分為對照組42例和觀察組44例。對照組給予表柔比星治療，觀察組在對照組基礎上聯合應用卡培他濱治療。療程結束后，觀察比較2組患者近期療效、不良反應及血清VEGF-C水平。結果 療效評價后，觀察組近期有效率高于對照組，但2組間比較差異無統計學意義。治療期間，2組患者中性粒細胞減少癥、手足綜合癥、胃腸道反應、心臟損害、肝臟損害等不良反應發生率比較無統計學差異。治療后，與對照組相比，觀察組VEGF-C水平顯著下降(P<0.05)。 結論 表柔比星聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌效果良好，具有較高的近期有效率，且不增加不良反應發生率，并能明顯降低血清VEGF-C水平。

表柔比星；卡培他濱；三陰性乳腺癌；血管內皮生長因子C

乳腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，位居女性惡性腫瘤首位[1-2]。相關檢查發現，10%～20%的乳腺癌患者為三陰性乳腺癌，即孕激素、雌激素及人表皮生長因子受體均為陰性，侵襲性強，容易發生轉移，臨床預后差[3-4]。臨床上，三陰性乳腺癌患者缺乏內分泌及特異性靶向治療，化療是其主要治療手段。研究顯示[5-6]，血管內皮生長因子C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)是乳腺癌轉移過程中的重要生長因子，可以誘導淋巴管生成和擴張，促進乳腺癌的遠處轉移。目前，三陰性乳腺癌的化療方案較多，但療效有待進一步提高，且化療方案對VEGF-C影響的研究較少。本研究旨在探討表柔比星聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效、安全性及對患者VEGF-C水平的影響，以期為該疾病的臨床治療提供一定科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2014年12月于貴陽中醫學院第一附屬醫院接受治療的86例三陰性乳腺癌作為研究對象，按照治療方案分為對照組42例和觀察組44例。所有患者均經病理學及免疫組化檢測確診為三陰性乳腺癌，處于疾病的Ⅲ期或Ⅳ期，存在可測量的腫瘤病灶，預計生存期≥3個月，排除嚴重心肺、肝腎功能不全、骨髓功能異常等患者。對照組患者年齡26～65歲，平均(47.6±8.7)歲；疾病分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期14例；病理分型：浸潤性導管癌24例，髓樣癌8例，腺癌4例，黏液腺癌6例。觀察組患者年齡28～67歲，平均(46.8±7.6)歲；疾病分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期15例；病理分型：浸潤性導管癌26例，髓樣癌7例，腺癌6例，黏液腺癌5例。對照組和觀察組在年齡、疾病分期及病理類型等一般資料方面比較差異無統計學意義。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法：對照組給予注射用鹽酸表柔比星(山東新時代藥業有限公司，國藥準字：H20123260)治療，具體方案：表柔比星60 mg/m2+生理鹽水100 mL靜滴，于第1 d靜滴1次，21 d為1個周期；觀察組在對照組基礎上聯合應用卡培他濱(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字：H20123446)治療，具體方案：卡培他濱1 250 mg/m2，于第1～14 d口服，2次/天，21 d為1個周期。表柔比星用法同對照組。2組患者均治療4個周期。

1.2.2 療效評價及觀察指標：4個周期結束后，按照實體瘤療效標準(RECIST)[7]對患者進行近期療效評價，具體標準如下：完全緩解(complete remission，CR)：經過治療，患者腫瘤病灶完全消失，且消失時間至少能夠持續4周；部分緩解(partial remission，PR)；經過治療，患者腫瘤目標病灶的最大直徑總和減少至少50%，而且此狀態維持時間至少4周，并且無新發腫瘤病灶；穩定(stable disease，SD)：經過治療，患者腫瘤目標病灶最大直徑總和減少<50%，無新發腫瘤病灶；惡化(progressive disease，PD)：經過治療，腫瘤目標病灶最大直徑總和增大至少>25%或者有新發病灶。其中CR和PR均為近期治療有效。于治療過程中，觀察比較不良反應發生情況。治療前后，抽取患者靜脈血，采用ELISA方法檢測(試劑盒由上海川翔生物科技有限公司提供)比較血清VEGF-C水平。

2 結果

2.1 近期療效比較 療效評價后顯示，對照組42例患者中，CR 5例，PR 20例，SD 10例，PD 7例，近期有效率為59.5%；觀察組44例患者中，CR 7例，PR 22例，SD 9例，PD 6例，近期有效率為65.9%。觀察組近期有效率高于對照組，但2組間差異無統計學意義(χ2=0.38，P=0.54)。

2.2 不良反應比較 治療期間，2組患者中性粒細胞減少癥、手足綜合癥、胃腸道反應、心臟損害、肝臟損害等毒副反應發生率比較差異無統計學意義。見表1。

表1 2組患者不良反應比較 [n(%)]Tab.1 Comparison of adverse events between two groups [n(%)]

2.3 VEGF-C水平比較 治療前，VEGF-C水平組間比較差異無統計學意義。治療后，2組VEGF-C水平均有不同程度下降(P<0.05)，且觀察組VEGF-C水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

組別例數時間VEGF-C對照組42治療前6158.4±246.8治療后6012.5±224.7*觀察組44治療前6160.2±237.5治療后5904.1±220.0*#

*P<0.05，與同組治療前相比，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05,與對照組治療后比較，compared with Eontrol group post-treatment

3 討論

三陰性乳腺癌是乳腺癌的一個亞型，由于缺乏孕激素、雌激素及人表皮生長因子受體，不能應用內分泌治療及曲珠單抗的靶向治療，臨床預后差[8]。針對三陰性乳腺癌，化療占據重要地位，目前尚缺乏統一的標準方案，需要進一步的研究。

蒽環類藥物是乳腺癌治療中的重要化療藥物，其中表柔比星是一種常用的細胞周期非特異性蒽環類藥物，通過作用于拓樸異構酶Ⅱα發揮高強度的抗腫瘤作用[9-10]。但目前關于蒽環類藥物聯合其他藥物治療三陰性乳腺癌的研究較少。卡培他濱是新一代的腫瘤選擇性靶向藥物，口服給藥經消化道完全吸收后，無細胞毒性的氟尿嘧啶類前體藥可在體內經胸苷磷酸酶(thymidine phosphorylase，TP)轉化為具有顯著細胞毒性作用的5-氟尿嘧啶，從而殺傷腫瘤細胞[11-12]。在乳腺癌中，腫瘤組織中的TP濃度顯著高于正常組織，因此卡培他濱對乳腺癌具有較高的療效，且對正常細胞損害小[13]。本研究中，表柔比星化療組三陰乳腺癌的近期有效率為59.5%，聯合卡培他濱治療后近期有效率增高至65.9%，而組間比較無統計學差異可能與樣本量小有關。治療過程中，2組患者中性粒細胞減少癥、手足綜合癥、胃腸道反應、心臟損害、肝臟損害等不良反應發生率比較差異無統計學意義，結果表明聯合應用卡培他濱治療三陰性乳腺癌具有較高的近期有效率，且不增加不良反應發生率，藥物療效高，安全性好。

乳腺癌主要通過淋巴系統進行轉移，與疾病預后密切相關。其中VEGF-C是調控淋巴管生成的重要因子，具有促進新淋巴管新形成的作用，有利于腫瘤細胞經淋巴管播散轉移[14-15]。研究顯示[16]，在VEGF-C的協同作用下，乳腺癌細胞的侵襲力以及向淋巴管滲透能力均明顯增強，從而促進腫瘤細胞淋巴轉移。因此，血清VEGF-C水平的降低對乳腺癌的預后具有重要意義。但是，目前關于化療方案對三陰性乳腺癌患者血清VEGF-C水平影響的研究甚少。本研究中，2組患者治療后VEGF-C水平均有不同程度降低，而聯合卡培他濱組下降程度更顯著，結果表明卡培他濱能夠在一定程度上抑制三陰性乳腺癌腫瘤細胞的淋巴轉移，從而改善三陰性乳腺癌的化療預后，但具體作用機制仍有待深入探討。

綜上所述，表柔比星聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌效果良好，具有較高的近期有效率，且不增加不良反應發生率，并能明顯降低血清VEGF-C水平。

[1] 周聯合.保乳術與改良根治術治療乳腺癌的臨床對比研究[J].中國醫藥導刊，2012，14(1)：34，39.

[2] 梁旭，李惠平，邸立軍，等.白蛋白結合型紫杉醇治療晚期難治性乳腺癌的療效及安全性分析[J].中國癌癥雜志，2014，24(11)：836-845.

[3] 袁業偉，孫治君.三陰性乳腺癌最新治療及研究進展[J].重慶醫學，2015，44(16)：2279-2282.

[4] 陳宏亮，丁昂，王富文，等.三陰性乳腺癌TAC方案治療及預后分析[J].復旦學報(醫學版)，2014，41(6)：765-770，778.

[5] Karpanen T,Egeblad N,Kark kainen MJ,et al.Vascular endothelial growth factor-c promotes tumor lymh angiogenesis and intralymphatic tumor growth[J].Cancer Res,2001,61(5):1786-1790.

[6] 張占東，戚輝，楊超，等.乳腺癌圍術期血清血管內皮生長因子-C的變化及其臨床意義[J].實用臨床醫藥雜志，2015，19(7)：147-148.

[7] 王健，曹東，顧文靜，等.WHO標準與RECIST標準評價惡性腫瘤治療效果的比較[J].中國基層醫藥，2013，20(5)：652-654.

[8] 朱德淼，李錦成.TP 新輔助方案治療三陰性乳腺癌療效的臨床研究[J].醫學與哲學，2015，36(413)：31-33，63.

[9] 楊莊青，鄒天寧，劉德權，等.表柔比星聯合紫杉醇治療三陰性乳腺癌的效果分析[J].中國生化藥物雜志，2014，34(6)：113-115.

[10] 王雅婧，劉德權，葉劍橋，等.多西他賽與表柔比星聯合或序貫化療治療局部晚期乳腺癌臨床觀察[J].武警醫學，2014，25(9)：921-923.

[11] 王小松，謝寧，楊小紅，等.聯合或單獨應用卡培他濱治療晚期轉移性乳腺癌的療效及影響因素[J].中國老年學雜志，2014，34(22)：6322-6323，6324.

[12] 揣淑杰，孫興華，周東光，等.乳腺癌紫杉醇耐藥患者應用卡培他濱與多西他賽聯合中醫治療的療效及安全性[J].河北中醫，2014，36(12)：1823-1825.

[13] 高會全，馬學真，朱超，等.卡培他濱治療進展期三陰性乳腺癌療效分析[J].腫瘤防治研究，2014，41(4)：383-386.

[14] Yonemura Y,Endo Y,Fujita H,et al. Role of vascular endothelial growth factor-C expression in the development of lymph node metastasis in gastric cancer[J].Cancer Res,1999,5(7):1823-1829.

[15] 張喜鳳，趙紅兵.Syk和VEGF-C在乳腺癌組織中的表達與淋巴結轉移的關系[J].中國免疫學雜志，2014，30(5)：681-683.

[16] 韓增磊，王麗娜，孔慶暖，等.乳腺癌中淋巴管生成與SOX2和血管內皮生長因子-C的關系[J].中國醫藥導報，2015，12(10)：23-26，46.

(編校：王冬梅)

Curative efficacy and safety of Epirubicin in combination with Capecitabine in treatment of triple-negative breast cancer

LUO Li,TANG Dong-xinΔ,WANG Ding-xue,WANG Jing-hui,JIN Lu-lu,YANG Bin

(Department of Oncology,The First Affiliated Hospital of Guiyang College of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 550001,China)

ObjectiveTo investigate curative efficacy and safety of Epirubicin in combination with Capecitabine in the treatment of triple-negative breast cancer and its effects on level of serum vascular endothelial growth factor C (VEGF-C).Methods 86 patients of triple-negative breast cancer who received therapy from January 2013 to December 2014 were selected as research objects.According to therapeutic schemes,those patients were divided into control group(n=42)and observation group(n=44).Control group was treated with epirubicin,while observation group was treated with Epirubicin in combination with Capecitabine. Then, the short-term curative efficacy, adverse events effects,level of VEGF-C were observed and compared. ResultsAfter the course of treatment, the short-term curative efficacy ratio in control group and observation group was 59.5% and 65.9% respectively with no statistical difference.During the treatment, the occurrence of neutropenia, hand-foot syndrome, gastrointestinal reaction,cardiac damage and liver function damage in the two groups was statistically same respectively. After post-treatment,in comparison with control group, level of VEGF-C in observation group was statistically lower (P<0.05). ConclusionEpirubicin in combination with Capecitabine is effective for triple-negative breast cancer,which has high short-term curative efficacy ratio and significantly decrease level of VEGF-C with not increasing occurrence of toxic side effects.

Epirubicin;Capecitabine;triple-negative breast cancer;vascular endothelial growth factor C

國家自然科學基金項目(81460697)；貴州省研究生工作站計劃(黔教研合JYSZ字[2014]018)；貴州省科技支撐計劃社會發展攻關項目(黔科合SY字[2014]3026號)

羅莉，女，碩士，副主任醫師，研究方向：婦科腫瘤的臨床治療及基礎研究， E-mail：lir197508@163.com；唐東昕，通訊作者，男，博士，教授，碩士研究生導師，研究方向：中醫藥防治腫瘤的基礎及臨床研究，E-mail：tang-dongxin@sina.com。

R737.9

A

1005-1678(2015)09-0138-03