熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥及對臍靜脈血總膽汁酸等的影響

孫雪梅，田鵬

(四川醫科大學附屬醫院 婦產科，四川 瀘州 646000)

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熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥及對臍靜脈血總膽汁酸等的影響

孫雪梅，田鵬

(四川醫科大學附屬醫院 婦產科，四川 瀘州 646000)

目的 探析熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)的療效以及對分娩后胎兒臍靜脈血總膽汁酸(total bile acid，TBA)的影響。方法 隨機選取2014年1月～2014年12月四川醫科大學附屬醫院的30例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者為研究對象，隨機將其分為觀察組和對照組2組，每組15例。觀察組給予熊去氧膽酸片，對照組給予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸。觀察2種藥物治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效并分析分娩后胎兒臍靜脈血總膽汁酸的影響。結果 治療后，觀察組的TBA、ALT明顯低于治療前且均低于對照組(P<0.05)；觀察組與對照組的總膽紅素(total bilrubin，TBIL)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)治療前后及組間比較差異均無統計學意義；觀察組患者娩出的胎兒臍靜脈血中TBA、TBIL明顯低于對照組(P<0.05)；2組ALT水平差異無統計學意義；觀察組圍生兒結局異常2例，對照組異常7例(χ2=3.97，P<0.05)。結論 熊去氧膽酸可有效降低母體以及胎兒臍靜脈血內的總膽汁酸水平，且能夠降低胎兒的病死率，有效改善圍生兒結局，安全性較高。

熊去氧膽酸；肝內膽汁淤積癥；妊娠期；血總膽汁酸

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)為一種妊娠期婦女的特發疾病，其主要臨床表現為皮膚瘙癢，總膽汁酸升高為特有的生化改變[1]。其發病機制可能與孕期母體各類激素水平改變導致肝細胞及膽管細胞損傷，從而造成膽汁淤積在肝臟內。臨床研究發現[2]，ICP孕婦的胎兒發生死胎、新生兒窒息、早產，羊水糞染等機率大大增加，且約有1/4的死胎是由ICP引起，故ICP已成為近年來研究的熱點。本文隨機選取2014年1月～2014年12月四川醫科大學附屬醫院的30例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者為研究對象，對熊去氧膽酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸2種藥物治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效以及分娩后胎兒臍靜脈血總膽汁酸(total bile acid，TBA)的影響進行分析對比，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2014年1月～2014年12月四川醫科大學附屬醫院的30例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者，年齡23～38歲，平均年齡為(30.5±2.5)歲。患者臨床分型為：輕型15例，重型15例。將30例患者隨機分成觀察組和對照組2組，觀察組15例，6例輕型，9例重型；對照組患者15例，7例輕型，8例重型。采集2組患者的年齡、出現瘙癢孕周、血清總膽汁酸及谷丙轉氨酶水平分析比較。本研究經醫院倫理委員會同意，入選患者均履行告知義務，且同意簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 ICP診斷標準：參照樂杰主編的《婦產科學》(第6版)為標準[3]。妊娠中晚期以皮膚瘙癢為主要臨床表現，或有不同程度的黃疸；血清總膽汁酸水平升高(>10 μmol/L)，或伴有肝生化指標異常；丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)輕至中度升高；妊娠是引起生化異常和孕婦皮膚瘙癢的唯一原因；分娩后孕婦原有的癥狀體征以及生化異常迅速消失或恢復正常。ICP分度以Want等[4]的研究為準，即當血清TBA水平≥40 mmoL/L時，胎兒并發癥不會因血清TBA水平過高而增多。ICP輕度為TBA 10～40 μmol/L；ICP重度為TBA>40 μmol/L。

1.3 治療方法 觀察組患者給予熊去氧膽酸片(江蘇克勝藥業有限公司，國藥準字H32023777)治療，每天8～10 mg/kg，2次/天，早晚進餐時口服。對照組患者給予800 mg注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(瑞士雅培制藥有限公司上海代表處；進口藥物注冊號 H20090408)加入10%葡萄糖500 mL靜滴治療，2次/天。7 d為一療程，均治療4個療程。記錄2組患者治療前后血液生化指標的變化包括TBA、ALT、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素(total bilrubin，TBIL)；胎兒娩出后立即用止血鉗鉗夾臍帶，于胎盤端抽取臍靜脈血3 mL，靜置2h后以3000 r/min離心5 min，取上層清液低溫(-80 ℃)保存等待檢測，采用美國貝克曼庫爾特公司生化檢測儀檢測TBA、ALT、TBI各指標。

2 結果

2.1 2組患者基本情況對比 2組患者的年齡、出現瘙癢孕周、血清總膽汁酸、谷丙轉氨酶差異無統計學意義。見表1。

表1 2組患者基本情況對比±s)Tab.1 Comparison of baseline between two ±s)

2.2 2組患者治療前后實驗室檢查對比 治療后，觀察組的TBA、ALT明顯低于治療前且均低于對照組(P<0.05)。觀察組與對照組的TBIL、ALP治療前后及組間比較差異無統計學意義。見表2。

表2 2組患者治療前后實驗室檢查對比±s)Tab.2 Comparison of laboratory indicators between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組患者胎兒娩出后臍靜脈血TBA、ALT以及TBIL水平比較 觀察組患者娩出的胎兒臍靜脈血中TBA、TBIL明顯低于對照組(P<0.05)。2組ALT水平差異無統計學意義。見表3。

表3 2組患者胎兒娩出后臍靜脈血TBA、ALT以及TBIL水平比較Tab.3 Comparison of TBA，ALT and TBIL levels in umbilical venous after delivery between two groups ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組患者娩出胎兒結局比較 觀察組圍生兒出現宮內窘迫1例、新生兒窒息1例，合計2例；對照組出現宮內窘迫2例、早產1例、新生兒窒息2例、死胎2例，合計7例。2組胎兒結局異常的比例，差異具有統計學意義(χ2=3.97，P<0.05)。

3 討論

妊娠期內膽汁淤積癥為一種以因孕婦肝臟功能下降而造成母體以及胎兒體內血清總膽汁酸升高為特征的疾病[4-5]。其發病機制尚未研究清楚，可能婦女進入孕期后內分泌系統改變，雌、孕激素水平顯著增高，導致肝細胞膜、膽管膜的合成與表達功能及膽小管轉運系統功能改變有關[6]。近年來，有研究表明[7]，妊娠期膽汁淤積癥具有家族遺傳傾向，但尚未研究清楚是否與基因異常有關。膽汁一旦淤積在母體的肝臟內，可導致肝臟功能下降，分解、排毒等功能均受影響，過度蓄積可造成膽汁酸的濃度增加，從而在血液經臍帶流至胎兒體內后，造成胎兒娩出時體內的血清總膽汁酸濃度異常增高[8-9]。研究發現[10]，高濃度膽汁酸有濃度依賴性血管收縮作用，可使胎盤絨毛表面的血管痙攣，絨毛靜脈血管阻力增加；在胎盤絨毛膜板的氧合血流量驟然減少，導致胎兒血液灌注急劇下降，胎兒急性缺氧，這是導致圍產兒死亡的重要原因。

近來年，有學者發現熊去氧膽酸為一種治療ICP的有效藥物，其為鵝去氧膽酸的異構體，可有效減少總膽汁酸、內源性及疏水性膽汁酸的構成，使親水膽汁酸的濃度大大提升，并能有效抑制肝細胞受損害以及增強母體免疫力等功能[11]。

因此，對熊去氧膽酸和s-腺苷蛋氨酸2種藥物治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效以及分娩后胎兒臍靜脈血總膽汁酸的影響進行分析對比發現，觀察組治療后的TBA、ALT明顯低于治療前(P<0.05)；觀察組患者娩出的胎兒臍靜脈血中TBA、TBIL明顯低于對照組(P<0.05)。符合周智慧[12]的報道結果，表明熊去氧膽酸可有效降低母體及胎兒的血清總膽汁酸濃度，大大減低了因膽汁酸淤積而造成的諸多傷害，且能夠有效改善母體與胎兒之間的膽汁運輸，有效控制病情發展。此外，觀察組圍生兒出現結局異常2例，少于對照組的7例(P<0.05)。與劉洪珍等[13]報道一致，表明熊去氧膽酸能夠有效改善妊娠結局，降低胎兒病死率，安全性較高。這可能與以下3種機制有關：減少疏水膽汁酸生成，可降低膽管細胞的損害；促進肝膽管分泌膽汁與肝細胞膜上轉運體的攜帶功能；抑制膽汁酸所誘導的肝細胞凋亡，抑制其線粒體及細胞膜的通透性。

綜上所述，熊去氧膽酸可有效降低母體以及胎兒臍靜脈血內的總膽汁酸水平，改善圍生期胎兒結局。

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[13] 劉洪珍，任飛飛，付華，等.妊娠期肝內膽汁淤積癥256例臨床分析[J].現代生物醫學進展，2011，11(21)：4147-4149.

(編校：王儼儼)

Effect of ursodeoxycholic acid on intrahepatic cholestasis and total bile acid etc. in umbilical venous of pregnancy

SUN Xue-mei, TIAN Peng

(Department of Obstetrics and Gynecology, Hospital Affiliated to Sichuan Medical University, Luzhou 646000, China)

ObjectiveTo explore the curative effect of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy(ICP) and the effect on total bile acid (TBA) in post partum fetal umbilical venous blood.Methods30 patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy who were admitted into the Hospital Affiliated to Sichuan Medical University during January 2014 to December 2014 were selected as the research objects and randomly divided into observation group and control group,15 cases in each group. The observation group were given ursodeoxycholic acid tablets while control group were injected with ademetionine butanedisulfonate. The curative effect of two kinds of drugs in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy was observed and the effect on total bile acid in post partum fetal umbilical venous blood was analyzed.ResultsAfter treatment, the TBA and ALT of observation group were significantly lower than those pre-treatment and those of control group (P<0.05). There were no significant differences of TBIL and ALP between two groups and within groups. TBA and TBIL in post partum fetal umbilical venous blood of observation group were significantly lower than those of control group (P<0.05). There was no significant difference of ALT level between two groups. There were two cases of abnormal perinatal outcomes in observation group while seven cases in control group (χ2=3.97,P<0.05).ConclusionUrsodeoxycholic acid could effectively reduce the total bile acid levels in maternal and fetal umbilical vein blood, reduce the mortality rate of the fetal and improve the perinatal outcomes, with high security.

ursodeoxycholic acid; intrahepatic cholestasis; pregnancy; serum total bile acid

孫雪梅，女，碩士，醫師，研究方向：婦產科，E-mail：sxmed@qq.com。

R575.6

A

1005-1678(2015)08-0081-03