NLRP3參與PGE2誘導的宮頸癌發生

許燕 慕博華 吳曼琳 劉銀銀 李穎 馮婉婉 王小涵

摘 要：宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，在全球女性惡性腫瘤中其發病率僅次于乳腺癌，其中80%確診時已是浸潤癌。炎癥是機體細胞受到多因素刺激后產生的局部或全身性應答反應。目前對炎癥-腫瘤相互影響的研究成為人類惡性腫瘤研究中不可忽視的重要環節。文章就炎癥小體NLRP3參與了PGE2誘導的宮頸癌發生的機制研究做一綜述。

關鍵詞：NLRP3 PGE2 宮頸癌

中圖分類號：R737 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）04（c）-0214-02

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，在全球女性惡性腫瘤中其發病率僅次于乳腺癌，其中80%確診時已是浸潤癌。近年來，隨著對宮頸癌普查普治工作的開展，世界范圍內宮頸癌發病率及死亡率有所下降，但年輕人群中宮頸癌的發病率卻呈明顯上升趨勢且臨床預后差。宮頸癌的臨床預后不理想，究其原因，是目前對宮頸癌發生發展的機制仍不甚明了，對部分患者仍無有效的治療辦法。針對宮頸癌發生發展的機制，我們做如下的探討：

對宮頸癌發生發展因素的研究，尤其是從分子水平對其研究，對探討宮頸癌的早期防治具有極其重要的臨床意義。

一、炎癥是機體細胞受到多因素刺激后產生的局部或全身性應答反應，也是機體針對腫瘤免疫應答和損傷修復的重要機制。然而，諸多證據表明，炎癥細胞及其細胞因子在腫瘤生長、進展和免疫逃逸等方面的促進作用遠大于其本身的抗腫瘤效應，因此，對炎癥-腫瘤相互影響的研究是人類惡性腫瘤研究中不可忽視的重要環節[1]。炎癥反應所涉及的任何一個免疫調控環節失調均能引起炎癥慢性化，而炎癥持續性存在將形成突變、引起細胞惡性轉化，由此可能是導致腫瘤發生、發展的關鍵因素[2]。

在炎癥過程中，眾多信號轉導通路參與了炎癥-腫瘤發生過程。不同的信號通路通過激發炎癥介質（如細胞因子、氮氧活性產物、前列腺素和生長因子等）引起DNA突變，導致相應細胞信號轉導通路功能紊亂，組織細胞轉化，引起腫瘤發生，如NF-kB可有效上調腫瘤增殖引起多種腫瘤的發生[3]。同樣，有絲分裂活化蛋白激酶（MAPK）在炎癥-腫瘤過程中的作用也已證實[4]，當炎癥因子與細胞表面受體結合后，通過MAPK通路的信號轉導，可在腫瘤細胞增殖、抗凋亡、血管發生和轉移能力等方面起到明顯促進作用。

近年來，炎癥-腫瘤的相關研究也已成為腫瘤學研究重點，流行病學已證實至少25%的人類惡性腫瘤與炎癥和慢性感染有關，長期慢性炎癥導致腫瘤的發生與多種因素有關，包括炎癥細胞因子IL-1β和IL-18等。研究發現，IL-18水平升高與卵巢癌、頭面部鱗狀細胞癌、乳腺癌等各種腫瘤密切相關[5]。Colotta等也發現，促炎因子如IL-1β和IL-6被視為炎癥誘發導致腫瘤的關鍵調節因子，在腫瘤的形成過程中同樣發揮重要作用[6]。

二、IL-1β和IL-18主要來源是通過炎癥小體的激活。炎癥小體是一種細胞內大分子量的多蛋白復合體，能夠激活炎性半胱天冬酶-1（Caspase-1），促進IL-1β、I L-18等促炎因子的加工和成熟，進而發揮生物學效應。核苷酸結合寡聚化結構域（NOD）樣受體蛋白3（NLRP3）是最具有代表性的炎癥小體。NLRP3炎癥復合體由NLRP3、接頭蛋白ASC及受體蛋白caspase-1構成[7]，能被一系列不同的內源性和外源性因素所刺激。NLRP3炎癥小體在多種腫瘤發生發展中都發揮重要作用，如黑色素瘤、鼻咽癌、皮膚癌、結腸癌等[8]。

在鉀內流、活性氧（ROS）增多或溶酶體及吞噬體破裂釋放組織蛋白酶B等因素作用下，NLRP3炎性體募集組裝發生，Caspase-1被激活，使IL-1β和IL-18由前體加工成為有生物活性的IL-1β和IL-18，參與多種疾病的發生發展。近年來通過研究發現，由于線粒體功能障礙引起細胞內活性氧（ROS）水平增加，導致NLRP3炎癥小體的激活越來越受到人們的關注。惡性腫瘤細胞為了適應其快速增殖的生存狀態，其代謝特點發生了改變，常表現在氧化磷酸化水平異常，ROS產生會增多[9-10]。

三、PGE2是環加氧酶（cyclooxygenases，cox）COX-2作用于花生四烯酸后的主要產物之一，廣泛存在于人類、哺乳動物組織和體液中的一種重要的炎性介質，可促進腫瘤細胞的分化、生長和血管生成。研究表明，在多種人類腫瘤細胞中COX-2高表達，而且腫瘤細胞的分化、生長和血管生成也與COX-2產生的高水平PGE2密切相關；COX-2的基因敲除或應用COX-2選擇性抑制劑可抑制實驗動物腫瘤的發生和腫瘤細胞的生長[11]。

PGE2主要是通過與G蛋白偶聯的EP受體結合后激活相應的信號轉導通路發揮生物學功能。而Dai等研究也發現，COX-2及其催化產物PGE2在正常宮頸組織呈低水平表達，而在宮頸慢性炎癥，CIN及宮頸癌組織中表達明顯增高[12]。該研究表明PGE2在宮頸癌發生發展過程中發揮著重要作用。

PGE2作為一種重要的炎性介質，參與了炎癥-腫瘤發生的過程，且在宮頸癌發生過程中發揮了重要作用。通過以上的討論可以說明NLRP3參與了PGE2誘導的宮頸癌發生，這對于找到有效預防和治療宮頸癌具有十分重要的意義。

參考文獻

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