宮內感染對早產兒腦損傷的影響及發病機制研究

藍海燕，楊 杰，孟娜娜

(1.肇慶市第二人民醫院，廣東 肇慶 526060；2.廣東省婦幼保健院，廣東 廣州511400)

宮內感染對早產兒腦損傷的影響及發病機制研究

藍海燕1，楊 杰2，孟娜娜1

(1.肇慶市第二人民醫院，廣東 肇慶 526060；2.廣東省婦幼保健院，廣東 廣州511400)

目的 探討宮內感染對早產兒腦損傷的影響及感染后腦損傷發病的可能機制。方法 收集肇慶市第二人民醫院產科2012年6月至2014年1月出生的早產兒80例，按照母親產前有無宮內感染(是否有絨毛膜羊膜炎)分為感染組(38例)和非感染組(42例)，對兩組行胎膜胎盤病理、患兒頭顱彩超以及臍帶血細胞因子檢測。結果 感染組腦損傷率為47.4%，非感染組腦損傷率為7.1%，差異具有統計學意義(χ2=16.675，P<0.05)。感染組中腦損傷兒臍帶血細胞因子指標白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平均明顯的高于非腦損傷兒，白細胞介素-10(IL-10)水平低于非腦損傷兒(t值分別為7.455、8.231、6.548、3.342，均P<0.05)；非感染組中腦損傷與非腦損傷兒IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10之間差異均具有統計學意義(t值分別為3.452、4.435、2.789、2.756，均P<0.05)。感染組新生兒行為神經測定(NANB)評分低于非感染組(t=2.897，P<0.05)；感染組NANB評分小于35分的比例為50.0%，高于非感染組(χ2=18.379，P<0.05)。感染組住院時間和治療費用明顯的高于非感染組，兩組間差異具有顯著統計學意義(t值分別為6.679、8.890，均P<0.05)。結論 宮內感染可以導致早產兒腦損傷的發病率明顯增高，并且促使炎癥指標發生改變，可能機制由于宮內感染引起導致炎癥反應，炎癥因子釋放異常，從而造成早產兒腦損傷。

宮內感染；早產兒腦損傷；腦損傷發病機制；炎癥指標

隨著我國孕產婦保健以及手術技術成熟，早產兒成活率逐漸增高，但同時早產兒腦損傷發病率也相應的增高[1]。腦損傷主要包括腦室周圍白質軟化、腦室內出血、腦部其他部位出血等，病理變化為腦血管自動調節功能下降，腦損傷患者智力、體格等各方面發育明顯低于正常，嚴重的影響到患者以及家庭的生活質量[2]。目前對于早產兒腦損傷發病率增高的機制及危險因素并不是很清楚，臨床上所達成的共識是宮內感染可以引起早產兒腦損傷[3]。本文收集肇慶市第二人民醫院產科2012年6月至2014年1月出生的早產兒80例，按照母親產前有無宮內感染分為感染組和非感染組，研究宮內感染對早產兒腦損傷的影響及感染后腦損傷發病機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集肇慶市第二人民醫院產科2012年6月至2014年1月出生的早產兒80例，其中男47例，女33例，胎齡28～<37周，平均(32.35±4.79)周，體重1 500～2 500g，平均(2 000±500)g，其中自然分娩33例、剖宮產47例。所有早產兒出生后住院觀察。納入標準：①孕周明確，均在28～<37周之間，并且都為單胎次；②無其他嚴重的合并癥或者并發癥，比如，內分泌性疾病，遺傳性疾病，神經系統畸形等；③符合倫理道德，家屬均簽署知情同意書。排除標準：①嚴重器官衰竭性疾病，比如：肝腎衰竭、糖尿病、先天性畸形、缺陷性疾病等，或者母親患有妊娠合并癥，如子癇前期、妊娠期心臟病、妊娠期高血壓、胎盤早剝等；②正在服用可能影響研究效果和結局的藥物；③患兒家長或者家庭對研究不配合、不依從、或者拒絕參加試驗者；④試驗過程中沒有按照規定檢查，或者在調查過程中采用了其他的治療措施或者轉院的；⑤在治療過程中患兒突發情況，需要緊急治療的。按照母親產前有無宮內感染(是否有絨毛膜羊膜炎)分為兩組，感染組(38例)和非感染組(42例)，兩組一般資料差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組基本資料的比較

1.2 研究方法

1.2.1 宮內感染再次確診

感染組和非感染組孕婦分娩后立即送檢胎膜、胎盤病理，樣本由產科醫生在胎膜破口或者其它地方取材，樣本常規石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅染色，顯微鏡下觀察，進一步確診有無炎癥變化或者感染。主要觀察有無絨毛膜羊膜炎癥(按照多型核白細胞分級5～10個/高倍視野為輕度、11～30個/高倍視野為中度、>30個/高倍視野為重度)，再根據臨床感染基本特征，確診是否患有宮內細菌感染。

1.2.2 早產兒頭顱超聲檢查

早產兒出生后3～7天，進行頭顱超聲檢查，探頭頻率在9.2±2.3MHz之間。每周對早產兒病情復查一次，對于超聲檢查具有疑似腦損傷但不是很確定的行彩超檢查。腦損傷的判斷標準為滿足以下條款之一：①生發基質-腦室內出血，腦室周圍出血或者發生梗死；②腦室周圍白質軟化；③腦部其它部位出血壞死，比如小腦、蛛網膜下腔出血等。分別檢查感染組和非感染組腦損傷例數。對早產兒腦損傷新生兒行為神經測定(NBNA)，包括27項行為能力和20項神經反射，判斷標準為NBNA基本項目評分<35分，提示有腦損傷的可能性。

1.2.3 早產兒臍帶血細胞因子檢測

靜脈穿刺抽取臍帶血(未剪斷前)5mL，靜置后，離心(3 000r/min)5min，留取血清，應用酶聯免疫吸附試驗(上海卓康生物科技有限公司試劑盒)檢測白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-10(IL-10)，所有的操作方法都按照試劑盒操作說明書進行。

1.3 統計學方法

應用SPSS 13.0統計分析軟件進行，計量資料以均值±標準差表示，檢驗符合正態分布的，行兩組之間的t檢驗；計數資料用百分比表示，采用卡方檢驗。取P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組發生腦損傷比例

感染組腦損傷率為47.4%，非腦損傷率為52.6%，非感染組腦損傷率為7.1%，非腦損傷率為92.0%，兩組之間差別具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組發生腦損傷比例比較[n(%)]

Table 2 Comparison of brain injury between two groups[n(%)]

2.2 兩組臍帶血細胞因子比較

感染組和非感染組中，腦損傷患者血液細胞因子指標IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯高于非腦損傷患者、IL-10水平均低于非腦損傷患者，差異均具有統計學意義(均P<0.05)，見表3。

表3 感染組與非感染組臍帶血細胞因子比較

2.3 兩組新生兒行為神經測定及住院時間、治療費用比較

感染組NANB評分低于非感染組評分，差異具有統計學意義(P<0.05)；感染組NANB評分小于35分的比例為50.0%，顯著高于非感染組7.1%(P<0.05)；感染組住院時間和治療費用均明顯的高于非感染組，兩組間差異具有統計學意義(均P<0.05)，見表4。

組別例數(n)NANB評分值(分) NANB評分比例 >35分<35分住院時間(d)治療費用(元)感染組3835.23±12.2719(50.0)19(50.0)14.89±2.2911230±233.45非感染組4237.56±11.3539(92.9)3(7.1)4.34±1.254321±115.28t/χ22.89718.3796.6798.890P<0.050.000<0.010.000<0.010.000<0.01

3 討論

3.1 早產兒腦損傷發生基本情況

新生兒大腦的正常發育對于以后神經系統的結構和功能極其重要，但腦的結構和功能易受到母親懷孕期間各種因素的影響，如母體內生物環境、環境化學物質、微生物以及藥理因素，危險因素不一樣，臨床癥狀會出現一定差異，發育結局就會有差異。早產兒腦損傷主要包括腦室內出血-腦室周圍出血、腦室周圍白質軟化[4]，胎兒期白質是血管分布的分水嶺，白質軟化會導致腦內血管分布異常。有研究表明如果早期發生羊膜內炎癥，早產兒3歲時腦癱發生的危險度就會增加5倍，早產的因素40%源于孕前宮腔感染[5]，而早產又與腦室周圍白質軟化和腦癱的危險因素相關聯。研究認為，腦室周圍白質軟化的發生與早產兒腦白質供血血管發育不完善以及成熟依賴的腦血流調節功能受損導致的腦白質缺血損害有關[6]。宮內感染造成體內各種炎癥因子水平發生變化，使少突膠質細胞直接損害，引起腦室周圍白質軟化[7]。

3.2 宮內感染對早產兒腦損傷的影響

本文結果顯示，感染組腦損傷率為47.4%，非感染組腦損傷率僅為7.1%(P<0.05)，說明宮內感染可能造成腦損傷發病率增高，為早產危險因素。本研究亦顯示，無論感染組和非感染組中，腦損傷患者血液細胞因子指標IL-1β、IL-6、TNF-α水平明顯的高于非腦損傷患者、IL-10水平低于非腦損傷患者(P<0.05)，從而證實炎癥細胞因子參與了宮內感染所導致的腦白質損傷[8]。炎癥細胞因子可透過血腦屏障，然后影響到血管系統，導致Toll樣受體4(TLR4)活化并與小膠質細胞(MG)上的TLR4結合，激活MG，從而導致一系列的炎癥級聯反應和腦白質損傷[9]。

綜上所述，宮內感染可以明顯增高早產兒腦損傷的發病率，并且促使炎癥指標升高或者降低，所以可能機制為宮內感染引起炎癥反應發生紊亂，炎癥因子釋放異常，造成宮內異常炎癥反應，從而造成早產兒腦損傷，所以在孕前、孕期就要加強衛生保健以及嚴格的預防措施，減少早產兒以及腦損傷的發生。

[1]王萍,張建君,姜新華,等.宮內感染與早產兒腦損傷相關性探討[J].中國傷殘醫學,2013,21(8):54-56.

[2]劉昱.新生兒宮內感染致腦損傷與新生兒缺氧缺血性腦病臨床鑒別[J].中國實用醫刊,2011,38(24):84-87.

[3]潘廣賚,楊明,莫坤梅,等.宮內感染與早產兒腦損傷的關系[J].實用兒科臨床雜志,2011,26(5):363-364.

[4]應海燕,鄭維君,唐鳳珍,等.早產兒腦損傷發生率及相關因素分析[J].中國婦幼健康研究,2012,23(4):424-426.

[5]楊芹,王少華.早產兒腦白質損傷的發病機制及早期診斷方法的新進展[J].醫學綜述,2014,20(2):228-231.

[6]劉維民,劉光輝.早產兒腦室周圍白質軟化的研究進展[J].中國婦幼健康研究,2010,21(5) : 682-684.

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[8]Marlow N, Morris T, Brocklehurst P,etal.A randomised trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for neonatal sepsis: Outcomes at 2 years[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2013,98(1):F46-F53.

[9]Hagberg H, Mallard C,俞惠民,等.圍生期宮內感染與早產兒腦損傷的相關問題[J].中國循證兒科雜志,2009,4(4):321-324.

[專業責任編輯：周熙慧]

唾液檢測可診斷孤獨癥？

一項蛋白質組學研究結果提示唾液蛋白質可能有助于自閉癥譜系障礙(ASDs)診斷，從而應早期進行及時的干預。相關文章于2015年1月27日發表于《孤獨癥研究》(Autism Research)雜志。來自克拉克森大學的研究人員對6名孤獨癥兒童(6～16歲)的唾液樣本進行分析，然后與相同年齡段正常發育的兒童進行比較；使用質譜分析來測量兩組間唾液蛋白的差異。研究人員發現，孤獨癥患者唾液中的9種蛋白水平明顯升高，3種比較低或基本消失。例如，ASDs患兒唾液中未檢出組氨素-1和statherin，表明特定唾液蛋白缺陷。在美國，每68名兒童中就有1名ASDs患者，且被診斷的患者數還在不斷增加。目前診斷主要通過行為觀察，尚無相關的生物學檢測;然而，生物學檢測有助于早期診斷，進而指導孤獨癥的介入治療。

Influence of intrauterine infection on brain injury of preterm infants and its pathogenesis

LAN Hai-yan1, YANG Jie2, MENG Na-na1

(1.SecondPeople’sHospitalofZhaoqing,GuangdongZhaoqing526060,China;2.GuangdongProvincialMaternalandChildHealthHospital,GuangdongGuangzhou511400,China)

Objective To investigate the influence of intrauterine infection on brain injury in preterm infants and the possible pathogenesis of brain injury after infection. Methods During the period of June 2012 to January 2014 80 preterm infants born in Second People’s Hospital of Zhaoqing were collected and divided into infection group (38 cases) and non-infection group (42 cases) according to whether mothers suffering prenatal intrauterine infection (chorioamnionitis). Fetal membrane and placenta pathological examination, color ultrasonography on head and cord blood cytokines detection were done for two groups.Results The rate of brain injury in the infection group and the non-infection group was 47.4% and 7.1%, respectively, with significant difference (χ2=16.675,P<0.05). In the infection group cord blood cytokine IL-1β, IL-6 and TNF-α levels were obviously higher in infants with brain injury than in those without brain injury, and IL-10 level was lower in infants with brain injury (tvalue was 7.455, 8.231, 6.548 and 3.342, respectively, allP<0.05). In the non-infection group there was significant differences in IL-1β, IL-6, TNF-α and IL-10 levels between infants with or without brain injury (tvalue was 3.452, 4.435, 2.789 and 2.756, respectively, allP<0.05). There were 50.0% cases with less than 35 in NANB score in the infection group, which was higher than in the non-infection group (χ2=18.379,P<0.05). The hospitalization length and cost of the infection group were significantly higher than the non-infection group (tvalue was 6.679 and 8.890, respectively, bothP<0.05).Conclusion Intrauterine infection can increase the incidence of brain injury in preterm infants significantly, and promote changes in inflammation indexes. The possible mechanism is that intrauterine infection causes inflammation, which releases inflammatory cytokines abnormally and thus leads to brain injury of preterm infants.

intrauterine infection; brain injury in preterm infants; pathogenesis of brain injury; inflammatory markers

2014-08-07

藍海燕(1972-)，女，副主任醫師，主要從事新生兒科工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.067

R722.6；R714.2

A

1673-5293(2015)03-0587-03