“合成是一門藝術”伍德沃德

耶衲

伍德沃德是20世紀在有機合成化學實驗和理論上，取得劃時代成果的有機化學家，許多人因為他極其精巧的技術和舉世聞名的成就稱他為“現代有機合成之父”。他在26歲時就在試管內合成了奎寧，之后他在哈佛的實驗室內先后陸續合成了葉綠素、馬錢子堿、膽甾醇、麥角酸、利血平等至少24種極難合成的有機化合物。伍德沃德有一句名言是這樣說的：“合成，是一門藝術。”究竟是怎樣一個人會把復雜嚴肅卻又枯燥的實驗當成一門藝術呢？讓我們一起來認識一下這位“合成”大師。

神童

伍德沃德1917年4月10日生于美國馬薩諸塞州的波士頓。伍德沃德從小即醉心于化學，小學、初中時就已經開始自學化學。在他上高中前，就已經把路德威·哥特曼（Ludwig Gattermann）編寫的一本學校普遍使用的有機化學實驗教材里的大部分實驗，都想辦法做了一遍。

20世紀早期，德國在全球的科學技術成就頗高，掌握著很多世界前沿的科學技術。年僅11歲的伍德沃德深知德國強大的科學研究實力，就找到了駐波士頓的德國領事館總領事，并通過他取得一些發表在德國期刊上的論文。后來伍德沃德回憶道：“我無意中在這堆論文中發現了奧托·迪爾斯和庫爾特·阿爾德關于雙烯合成反應的原始通訊，毋庸置疑，我被迷住了。”在隨后的生涯中，伍德沃德大量地將此反應應用于有機合成，并在理論和應用上對此反應做了非常深入的研究。

1933年，素有“神童”之稱的伍德沃德以優異的成績考入美國著名大學麻省理工學院，當時在班里年紀最小的他從入學就被寄予厚望，但他卻在次年因忽視其他課程的學習導致成績不好而被校方開除。戲劇性的是，麻省理工于1935年再次錄取了伍德沃德，這次學校為了培養他，專門為他單獨安排了許多課程。伍德沃德不負眾望，于1936年成功獲得麻省理工學院理學學士學位。

伍德沃德獲學士學位后，只用了一年的時間便直接攻取博士學位。當他學完博士的所有課程，通過論文答辯并獲得博士學位的時候，他的很多同學甚至連學士學位都還沒有拿到。從學士到博士，普通人往往需要6年左右的時間，而伍德沃德只用了一年，這個速度不僅在他同齡人中極為罕見，就是在麻省理工學院的歷史上也是絕無僅有的。獲博士學位以后，伍德沃德在哈佛大學執教，1950年被聘為教授。他的教學風格以嚴謹著稱，并在教學中十分重視化學演示實驗，以重點訓練學生的實驗技巧。經過他培養的學生，許多人后來都成為了化學界的知名人士，這其中就包括獲得1981年諾貝爾化學獎的美國化學家霍夫曼（R.Hoffmann）。

有機合成和諾貝爾獎

在20世紀初，有機化學總體上還是一門實驗學科，沒人認為復雜的分子還可以被人工合成出來。伍德沃德通過合成奎寧毒素給大家展示了這樣一個事實：有機合成可以成為一門理論學科，利用反應和結構的知識可以幫助實現復雜的有機合成。

奎寧的人工合成是伍德沃德一生所完成的無數極其復雜而精妙的合成里的首例，但這也僅僅是一個開端。從1940年開始，伍德沃德合成了許多復雜的天然產物分子，包括奎寧，膽固醇，可的松，馬錢子堿，麥角酸，利血平，葉綠素和頭孢氨素等。通過這些分子的合成，伍德沃德開創了有機合成的一個新紀元，這通常被人們稱為“伍德沃德時代”。他向世人展示了只要仔細地運用物理有機化學的原理，以及精細的策劃，天然產物可以通過人工的方法合成出來。許多伍德沃德的合成工作被同行譽為杰作，他的工作甚至被別人描述為一種藝術。從那以后，搞合成的化學家們總是希望在合成中力求實用與美的結合。

伍德沃德在他的研究中大量應用當時新興的紅外、紫外和核磁共振技術，并注重合成中的立體化學問題。許多藥物分子往往是某種特定結構的異構體才能充當藥物，這就需要解決合成中的立體專一性問題，進而才能合成具有特定立體化學的分子。雖然今天隨便什么像樣兒的合成都要涉及到立體化學問題，但在當時伍德沃德的工作卻是開天辟地的。他的工作告訴人們通過透徹和理性的規劃，立體專一的合成是可以實現的。

伍德沃德的合成工作大多采用的是通過引入剛性結構因素于分子中，迫使分子形成某個特定結構，這種思路現在已經變成一種研究的標準方法。伍德沃德在這方面所做的工作，尤其是以他完成的利血平和馬錢子堿的合成作為代表，在有機合成發展史上是里程碑式的貢獻。伍德沃德還在有機合成中應用了紅外技術和化學降解方法來測定復雜分子的結構，其中尤為值得注意的是山道年酸、馬錢子堿和土霉素。

世界大戰期間，伍德沃德提出了青霉素正確的β-內酰胺結構，糾正了羅伯特·羅賓遜提出的塞唑啉-惡唑結構，而后者是當時有機界的權威。伍德沃德的同事、諾貝爾獎獲得者德里克·巴頓評論道：“最牛的結構式鑒定當屬土霉素無疑。這個問題工業價值很大，引得眾多天才化學家們紛紛投入這項工作中來。研究數據繁多而無頭緒，很多東西實驗上沒有問題，但卻得不到正確的結果。伍德沃德拿了張卡片，羅列出各個研究數據，靜思良久，便推出了土霉素的正確結構。這在當時是無人能及的。”伍德沃德再一次通過實例告訴人們，結合理性思辨與理論知識以及對化學精準的直覺，他可以做到常人難以做到的事情。

可以說伍德沃德是把有機合成當做一門藝術來做的。而他對世界科學界的貢獻是有目共睹的，于是他在1965年摘得了諾貝爾化學獎的桂冠，這個獎既是對他有機合成工作的肯定，也是對他后來工作的激勵。在他的獲獎發言中，伍德沃德描述了抗生素頭孢子氨素的合成，并聲稱他已經設計出了這個分子切實可行的合成方法，頒獎后很快就可以做出來，而事實也確實如此。

如果說1965年伍德沃德獲得諾貝爾化學獎是眾望所歸，那么1973年的諾貝爾化學獎就是“眾望未歸”。20世紀50年代初，伍德沃德與在哈佛工作的英國化學家杰夫里·威爾金森一道提出了二茂鐵的新穎結構——二茂鐵分子由有機分子和鐵原子構成。這一度被當作是金屬有機化學的開端，而如今該學科已經發展成為一門具有重要工業價值的學科。后來一直從事相關領域研究的威爾金森與恩斯特·奧托·費歇爾就是因為二茂鐵的研究一道獲得了1973年的諾貝爾化學獎。但是在這背后，伍德沃德所做出的貢獻可能更大，正因如此一些歷史學家認為伍德沃德應該分享此項獎。伍德沃德本人也有一樣的看法，他還曾經給諾貝爾評獎委員會寫信表達看法，不過最終他還是與1973年諾貝爾化學獎擦身而過。

維生素B12

如今我們能夠輕易的以極其低廉的價格買到維生素B12，但是在幾十年前，人工尚不能合成B12的時候，這種極為重要的藥物，只能從動物的內臟中經人工提煉，所以價格極為昂貴，供不應求。 缺乏維生素B12會導致神經功能的損傷、精神抑郁、睡眠質量不好、記憶力下降等，因而當時對于維生素B12缺乏的人群來說日子過得異常艱難。

維生素B12的結構極為復雜，伍德沃德經研究發現，它有181個原子，在空間呈魔氈狀分布，性質極為脆弱，受強酸、強堿、高溫的作用都會分解，這就給人工合成造成了極大的困難。伍德沃德設計了一個拼接式合成方案，即先合成維生素B12的各個局部，然后再把它們對接起來。這種方法后來成了合成所有有機大分子普遍采用的方法。合成維生素B12的過程中，不僅存在一個創立新的合成技術的問題，還遇到了一個傳統化學理論不能解釋的有機理論問題。為此，伍德沃德參照了日本化學家福井謙一提出的“邊界電子論”，和他的學生兼助手霍夫曼一起，提出了分子軌道對稱守恒原理。這一理論用對稱性簡單直觀地解釋了許多有機化學過程，如電環合反應過程、環加成反應過程等。該原理指出，反應物分子外層軌道對稱一致時，反應就易進行，這叫“對稱性允許”；反應物分子外層軌道對稱性不一致時，反應就不易進行，這叫“對稱性禁阻”。分子軌道理論的創立，使霍夫曼和福井謙一共同獲得了1981年諾貝爾化學獎。因為當時，伍德沃德已去世兩年，而諾貝爾獎又不授予已去世的科學家，所以學術界認為，如果伍德沃德還健在的話，他必是獲獎人之一，那樣，他將成為少數兩次獲得諾貝爾獎金的科學家之一。

伍德沃德合成維生素B12時，共做了近千個復雜的有機合成實驗，歷時11年，終于在他謝世前幾年實現了完成了復雜的維生素B12的合成工作。在有機合成過程中，伍德沃德以驚人的毅力夜以繼日地工作，例如在合成番木鱉堿、喹寧堿等復雜物質時，需要長時間的守護和觀察、記錄，那時，伍德沃德每天只睡4個小時，其他時間均在實驗室工作。

大師

“大師”，不僅僅是在某個領域造詣深厚的人，更是以身體力行影響別人并對社會有益的人。伍德沃德不僅在有機合成領域成績斐然，他還和他的同事在多年的實驗室工作期間研發出了一些化學儀器，而且他還發現了眾所周知的“伍氏規則”。利用這個規則，科學家可以預算烷基或羰基取代的共軛二烯或三烯等的紫外吸收峰，所得的結果與實驗數據非常吻合，其準確度一般可達2納米-3納米誤差范圍之內。在紅外光譜的使用方面，他通過對青霉素結構的測定，開辟了一個非常重要的β-內酰胺的研究領域，在醫學和化學上占有重要的地位。另外，他根據使用儀器分析的體會，糾正了當時許多化學家把紅外光譜僅用于測定純有機物的習慣，認為這樣做不僅限制了這個方法的使用范圍，并且降低了這個方法的威力。他號召化學家應將這個方法運用于反應進行時混合物的測定，這不但可以提供產物的結構，還可以為反應的進行及機理研究提供重要的線索。

伍德沃德謙虛和善，不計名利，善于與人合作，一旦出了成果，發表論文時，他總喜歡把合作者的名字署在前邊，也有時干脆不署名，對他的這一高尚品質，學術界和他共過事的人都眾口稱贊。

伍德沃德對化學教育盡心竭力，他一生共培養研究生、進修生500多人，他的學生已遍布世界各地。伍德沃德在總結他的工作時說：“之所以能取得一些成績，是因為有幸和世界上眾多能干又熱心的化學家合作。”

1979年6月8日，伍德沃德積勞成疾，與世長辭，終年62歲。他在辭世前還在他的學生和助手面前，念念不忘許多需要進一步研究的復雜有機物的合成工作，也許對于他來說，有機合成已經不僅僅是一份工作，更是他生命的一部分。