辛伐他汀改善OSAS并高血壓血脂正常患者血栓前狀態的臨床評價

劉冉冉　程克紀

[摘要] 目的 評價辛伐他汀對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）同時合并高血壓但血脂正常患者的血栓前狀態的臨床意義。 方法 選擇2011年1月～2014年6月收治的80例OSAS合并高血壓血脂正常患者，按隨機抽樣法分成常規組及觀察組，每組各40例，其中常規組給予常規治療，觀察組在常規治療基礎上給予辛伐他汀；另選40例健康體檢者為對照組。治療8周后檢測并比較治療前后各組一氧化氮（NO）、內皮素（ET-1）、血管性假性血友病因子（vWF）以及組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）水平的差異。 結果 治療前觀察組、常規組NO、t-PA較對照組降低，而ET-1、vWF較對照組升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后觀察組、常規組NO、t-PA較治療前顯著升高，ET-1、vWF較治療前顯著降低，且觀察組的變化幅度較常規組更顯著，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論 辛伐他汀應用于OSAS合并高血壓且血脂正常的患者，可提高該類患者的NO、t-PA同時降低ET-1、vWF，這種非調脂的機制可改善患者的血栓前狀態。

[關鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；高血壓；辛伐他汀；血栓前狀態

[中圖分類號] R544.1；R56 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）13-0074-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of simvastatin on prothrombotic state in OSAS patients with hypertension without hyperlipemia. Methods Eighty OSAS patients with hypertension without hyperlipemia were enrolled from January 2011 to June 2014，and randomly divided into simvastatin group（40 cases） and conventional group（40 cases）（oral taken simvastatin or placeb once every night in addition of routine antihypertensive drugs）.Forty healthy subjects were also recruited as control.All cases were followed up for eight weeks. Serum holesterol，nitric oxide（NO），emdothelin-1（ET-1），von Willebrand-factor（vWF） and tissue-type plasminogen activator（t-PA） levels were determined in each case before and after eight weeks orsuvastatin medication. Results Before treatment NO，t-PA levels in simvastatin group and conventional group were lower than the healthy group，ET-1， vWF levels were higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）. After treatment NO，t-PA levels in simvastatin group and conventional group increased compared with before treatment，but simvastatin group increased more significantly，ET-1，vWF levels in simvastatin group and conventional group were lower than before treatment，but simvastatin group they were more significantly lower， with statistically significant difference （P<0.05）. Conclusion In patients of OSAS patients with hypertension without hyper-lipemia，simvastatin can increase plasma NO，t-PA concentration and decrease ET-1，vWF concentration and thus to improve the prothrombotic status.

[Key words] Obstructive Sleep apnea Syndrome；Hypertension；Simvastatin；Prothrombotic state

臨床中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）同時合并高血壓的患者有逐漸增大趨勢，睡眠呼吸暫停低通氣指數值每增加1則發生高血壓的幾率就增加1%[1]，而流行病學相關研究也提示，OSAS合并高血壓的患者與發生缺血性心腦血管疾病有相關性[2]。如能在患者發生心腦血管病的早期對其血栓前狀態進行判斷并及時進行干預，那就對防止患者發生血栓性疾病顯得尤為關鍵。本研究選擇OSAS合并高血壓但血脂正常的患者給予辛伐他汀進行治療，以觀察辛伐他汀對該類患者血栓前狀態的臨床意義，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2011年1月～2014年6月住院的OSAS合并高血壓但血脂正常的患者80例，其中男51例，女29例，年齡45～70歲。（1）OSAS診斷標準[3]：①低通氣：睡眠中呼吸的氣流強度比正常下降>50%同時伴血氧飽和度降低>4%。②呼吸暫停：口、鼻呼吸氣流完全停止持續>10 s，口鼻氣流停止而胸腹式或呼吸運動仍存在為阻塞性呼吸暫停。（2）高血壓診斷標準：收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg。（3）血脂正常標準：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≤3.37 mmol/L，總膽固醇（TC）≤5.18 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≥1.04 mmol/L，甘油三酯（TG）≤1.70 mmol/L。（4）排除標準：糖尿病、腎功能衰竭、活動性肝炎、心力衰竭（射血分數<40%）以及最近12周內服用降血脂藥物的患者。按隨機抽樣法分成觀察組及常規組，每組各40例，兩組的一般臨床資料比較差異無統計學意義，見表1，具有可比性。另選健康體檢者40例為對照組，男25例，女15例，平均年齡（53.7±8.3）歲。

1.2方法

1.2.1 給藥方案 常規組給予利尿劑、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等藥物進行降壓治療；觀察組在常規組基礎上給予辛伐他汀20 mg（舒降之，杭州默沙東制藥），每晚1次。

1.2.2 生化指標檢測 受試者均空腹12 h后采集靜脈血，在全自動生化分析儀上進行測定血LDL-C、HDL-C、TC、TG、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。

1.2.3 血栓前狀態各標志物檢測 分別在治療前及治療后8周采集靜脈血，分別采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮（NO），采用放射免疫法檢測內皮素（ET-1），采用酶聯熒光免疫法檢測血管性假性血友病因子（vWF），采用酶聯熒光免疫法檢測組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）。

1.3 統計學方法

采用SPSS16.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血壓及生化指標比較

治療前，觀察組及常規組的血壓（收縮壓、舒張壓）均較對照組增高（P<0.05），治療后，觀察組及常規組的血壓均較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05）；但治療后觀察組及常規組間的血壓相似，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后觀察組及常規組各項生化指標雖略有改善，但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 各組NO、ET-1、vWF以及t-PA的比較

治療前，觀察組及常規組的NO、t-PA與對照組比較明顯降低，ET-1、vWF與對照組比較卻明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組及常規組的NO、t-PA與治療前比較均明顯升高，ET-1、vWF與治療前比較均明顯降低，而觀察組的變化幅度較常規組更加顯著，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

相關研究結果表明，因OSAS患者會反復出現睡眠間斷、微覺醒、低氧血癥以及高碳酸血癥等情況，會導致患者夜間產生交感神經興奮、分泌兒茶酚胺增加，24 h血壓正常節律的變化會喪失，使得OSAS患者的血壓波動范圍變得較大[4]。流行病學結果也提示，如OSAS患者合并高血壓時可導致其心、腦、腎等多個器官以及系統發生病變，血栓性的并發癥尤其常見，OSAS是除年齡、心血管疾病、腎臟疾病、飲食結構之外的影響高血壓產生的獨立的危險因素之一。血栓前狀態是一種由眾多因素綜合作用導致的凝血、抗凝以及纖溶系統功能失調或發生障礙的病理過程[5]，若能提前判斷出患者存在的血栓前狀態，盡早發現微血栓的形成，就可以對血栓前狀態進行逆轉性的治療，這是治療心腦血管疾病的一種發展的趨勢[6]。血栓前狀態可出現一系列的變化，包括血小板激活、血管內皮細胞受損、凝血因子升高、纖溶系統繼發性亢進等；而血小板的激活和內皮細胞受損作為始動性因素，會導致血流動力學出現異常并釋放多種相關標志物，代表性的標志物如NO、ET、vWF及t-PA。內皮細胞以釋放出內皮源性收縮因子及內皮源性舒張因子NO來控制血管收縮及舒張，而當目標血管在遇到血流強力沖擊時，會釋放NO以作用在血管的平滑肌使其舒張；如內皮細胞在受損時釋放的NO會明顯減少，就降低了血管的擴張程度[7]。ET-1是迄今為止被發現的縮血管作用最強的一種活性多肽，其在內皮細胞損傷時會大量產生，故ET-1增高也能間接反映出血管內皮功能情況。血管內皮細胞在損傷時還能釋放出vWF，可反映內皮細胞的損害程度，其被作為內皮功能的另一標志物[8]。T-PA作為一種纖溶系統主要的激活劑，通過結合血栓中的纖維蛋白原將纖溶酶原激活，如T-PA的活性減少則證明內源性纖溶系統的活性降低[7]。本研究結果提示，與對照組比較，治療前觀察組及常規組的NO、t-PA均顯著降低，ET-1及vWF均顯著增高，差異均有統計學意義（P<0.05），提示血栓前狀態在OSAS同時合并高血壓患者中是異常存在的。

眾多相關他汀類藥物的研究均證明，該類藥物除降低血脂的作用外，亦具有多向性效應，主要包括抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖、改善內皮細胞的功能以及抗炎作用等[9]。他汀類藥物可明顯增強NO所介導的血管舒張功能，可刺激并上調NO合酶使內皮細胞迅速釋放NO來抑制ET-1的表達，也可通過抗氧化的作用改善內皮的功能[10-12]。臨床相關研究已證明，對高血壓伴血脂增高的患者，他汀類藥物可改善患者內皮功能，而他汀類藥物在OSAS合并高血壓但血脂正常的患者中作用效果如何，相關報道較少[13]。因此本研究就以OSAS合并高血壓但血脂正常的患者為研究對象，在常規降壓治療基礎上加用辛伐他汀治療8周，測定患者NO、ET-1、vWF及t-PA的變化。結果提示，與治療前比較，經8周治療后觀察組與常規組的NO、t-PA均明顯增高，ET-1、vWF均明顯降低，且觀察組各指標改善得更加顯著，差異均有統計學意義（P<0.05）。可見在血脂正常狀態下，血栓前狀態在給予辛伐他汀后可得到改善，與辛伐他汀改善OSAS同時合并高血壓患者的血管內皮活性物質的濃度關系密切，進一步驗證他汀類藥物具有調節血脂之外的作用。因此對0SAS合并高血壓但血脂正常的患者來說，辛伐他汀可通過提高血漿NO、t-PA水平并降低ET-1、vWF水平等非調脂機制使患者的血栓前狀態得到明顯改善[14，15]。

[參考文獻]

[1] Rostorotskaia VV，Ivanov AP，Elgardt IA. Total risk for coronary events in cardiac patients due to snoring，daytime drowsiness，and obstructive sleep apnea syndrome[J]. Ter Arkh，2012，84（9）：76-79.

[2] 韓瑞梅，李南方，嚴治濤，等. 阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓患者血壓節律影響因素分析[J]. 中華心血管病雜志，2013，41（9）：751-755 .

[3] 中華醫學會呼吸病分會睡眠呼吸疾病學組，中華醫學會心血管分會. 睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識[J].中華內科雜志，2009，48（12）：1059-1067.

[4] 錢小順，黎曉輝，李天志，等. 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征伴高血壓患者性激素與炎癥因子水平的變化[J]. 中華老年多器官疾病雜志，2013，12（11）： 814-817.

[5] 郭佳佳，胡松，趙鵬飛，等. 老年高血壓患者血栓前狀態與左室舒張功能減退的相關性研究[J]. 中國全科醫學，2014，17（31）：3704-3707.

[6] 于水，倫語. 血栓與止血檢驗研究進展[J]. 國際檢驗醫學雜志，2012，33（22）：2743-2745 .

[7] 張熊，任旭愛. 血漿vWF、Ag、D-二聚體、t-PA、PAI-1和BNP檢測在風濕性心臟病中的應用價值[J]. 中國醫師雜志，2013，15（5）：648-650 .

[8] 李雪美，江淼，趙益明，等. 血管性血友病因子的研究進展[J]. 中國實驗血液學雜志，2013，21（3）：801-805 .

[9] Lee JA，Sunwoo S，Kim YS，et al. Achieving recommended low density lipoprotein cholesterol goals and the factors associated with target achievement of hypercholesterolemia patients with simvastatin in primary care[J]. Curr Med Res Opin，2013，29（7）：751-760.

[10] Rodrigues SF，Vital SA，Granger DN. Mild hypercholesterolemia blunts the proinflammatory and prothrombotic effects of hypertensionon the cerebral microcirculation[J].J Cereb Blood Flow Metab，2013，33（4）：483-489.

[11] 展倩麗，付曉麗，孟繁軍，等. 瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥患者血管內皮功能及腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1水平的影響[J]. 中國醫師進修雜志，2013，36（28）：26-29 .

[12] 梁蓉，石通和，劉淑芳，等. 阿司匹林聯合低分子肝素治療血栓前狀態致早期復發性流產的效果評價[J]. 中國現代醫生，2014，52（16）：63-65.

[13] 王乃玲，楊中良. 老年原發性高血壓患者血壓變異與血栓前狀態的關系[J]. 中國老年學雜志，2014，34（20）：5860-5861.

[14] 李莉，周元麗，張雪晶，等. 瑞舒伐他汀鈣對高血壓患者血管活性物質、脈壓指數、頸動脈內膜中層厚度的影響及相關性分析[J]. 疑難病雜志，2014，（10）：991-994.

[15] 王蕾. 瑞舒伐他汀鈣治療老年冠心病合并高脂血癥的療效觀察[J]. 中國醫藥科學，2012，2（18）：55，57.

（收稿日期：2015-03-03）