糖鏈抗原153與人附睪分泌蛋白4在宮頸癌患者血清中的表達

王海英等

[摘要] 目的 分析血清糖鏈抗原153（CA153）與人附睪分泌蛋白4（HE4）在宮頸癌患者血清中的表達。 方法 以我院2010年6月～2013年7月收治的72例宮頸癌患者作為研究對象，根據病理檢查結果分為宮頸癌組（36例）、宮頸良性病變組（36例），并將同期進行體檢的36例健康女性作為對照組，檢測對比三組血清CA153和HE4的含量。 結果 宮頸癌組患者血清CA153含量為（79.6±14.8）U/mL，顯著高于宮頸良性病變組（t=5.17，P<0.05）和對照組（t=7.31，P<0.05），差異具有統計學意義；宮頸癌患者血清HE4含量為（216.3±8.1）pmol/L，顯著高于宮頸良性病變組（t=9.71，P<0.05）和對照組（t=11.84，P<0.05），差異具有統計學意義；聯合檢測的陽性率顯著高于單獨檢測，差異具有統計學意義（χ2=4.527，P<0.05）；宮頸癌組不同分期患者血清CA153和HE4的水平分析顯示，Ⅲ/Ⅳ期患者的血清中CA153和HE4要顯著高于Ⅰ期Ⅱ期（P<0.05）。 結論 CA153與HE4在宮頸癌患者血清中的含量顯著升高。兩者聯合檢測能夠顯著提高宮頸癌的診斷敏感性、特異性和診斷符合率，對于宮頸癌的早期診斷和治療有重要的參考價值。

[關鍵詞] CA153；HE4；宮頸癌；聯合檢測

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）13-0005-04

[Abstract] Objective To analyze the expression of serum carbohydrate antigen 153（CA153） and human epididymis protein 4 （HE4） in the cervical cancer patients. Methods 72 cases of cervix neoplasms patients received from Jun 2010 to July 2013， were divided into the cervical cancer group（36 cases） and cervical benign lesions group（36 cases）according to different pathological results， 36 cases of healthy women undergoing physical examination at the same time were chosen as control group. The level of serum CA153 and HE4 of above research subjects were detected and analyzed. Results The level of serum CA153 of cervical cancer group （79.6±14.8）U/mL was higher than that of cervical benign lesions group（t=5.17， P<0.05） and control group（t=7.31， P<0.05）， there was statistically significant difference； the level of serum HE4 of cervical cancer grou（216.3±8.1） pmol/L was higher that of cervical benign lesions group（t=9.71，P<0.05） and control group （t=11.84， P<0.05）， there was statistically significant difference； the positive rate of combined detection was higher than that of single detection， there was statistically significant difference（χ2=4.527，P<0.05）； The level of serum CA153 and HE4 in III/IV stage were higher than that in I/II stage， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The level of serum CA153 and HE4 of cervical cancer patients increase significantly. The combined detection of CA153 and HE4 can improve the diagnostic sensitivity， specificity and accordance rate of cervical cancer prominently， so it has great reference value in the early diagnosis and treatment of cervical cancer.

[Key words] CA153； HE4； Cervical cancer； Combined detection

宮頸癌（Cervical Cancer，CC）是一種嚴重威脅女性身心健康的生殖系統性惡性腫瘤，位居全世界女性惡性腫瘤的第二位[1-3]。宮頸鱗狀細胞癌（Squamous Cell Carcinoma，SCC）是宮頸癌的一種，發病率占宮頸癌總數的一半以上，致病原因包括人類乳頭瘤狀病毒感染等，宮頸鱗狀上皮組織在慢性炎癥的刺激下產生癌前病變，病變加重后發生遠處轉移和局部浸潤，最終發展為浸潤性宮頸癌，對女性生命健康造成嚴重危害[4-5]。血清糖鏈抗原153（CA153）作為一種腫瘤標志物，表達于腫瘤細胞表面，癌變發生時細胞質膜上唾液酶和蛋白酶活性增強，破壞細胞骨架，導致細胞抗原凋落入血，血清中CA153含量增加[6]。人附睪分泌蛋白4（HE4）作為一種新型的婦科腫瘤標志物，主要表達于生殖系統上皮，對宮頸癌、乳腺癌具有較好的早期診斷和檢測價值[7]。一種腫瘤可釋放幾種腫瘤標志物，而一種腫瘤標志物可出現于多種腫瘤。目前，單項檢測對惡性腫瘤的診斷符合率不高，而腫瘤標志物的聯合檢測對惡性腫瘤的診斷價值受到廣泛重視。筆者通過比較健康女性、子宮良性腫瘤患者及宮頸癌患者血清中CA153和HE4的表達，探討對于早期診斷及判別宮頸良、惡性腫瘤的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年6月～2013年7月收治的經病理證實為宮頸癌患者36例（設為宮頸癌組），宮頸良性腫瘤患者36例（設為宮頸良性病變組），及同期進行體檢的健康女性36例（對照組）為研究對象，年齡34～72歲，平均（54.2±7.4）歲，三組均為女性，其年齡等基線資料無顯著性差異，具有可比性。宮頸癌組納入標準：（1）于我院婦科醫治的首診患者；（2）經宮頸活檢病理切片證實為宮頸上皮內瘤變或宮頸浸潤癌。排除標準：（1）接受過放、化療的患者；（2）患有其他惡性腫瘤、風濕性疾病或結締組織病；（3）處于急性炎癥期或患有淋巴系統疾病；（4）患有肝腎等其他臟器類疾病的患者。

1.2 方法

宮頸癌組和宮頸良性病變組患者在手術前空腹抽取靜脈血5 mL，對照組在體檢時空腹抽血5 mL，室溫靜置半小時后以2500 r/min速度離心20 min，將上層血清進行分裝，保存于-80℃待測。血清CA153和HE4的檢測：檢測前從低溫冰箱取出血清，4℃緩溶，采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）檢測患者血清中HE4的水平，試劑盒由Fujibio Diagnostics AB（瑞典）公司提供，采用電化學發光法（ECLI）檢測患者血清中CA153的水平，試劑由羅氏公司生產。所有操作均嚴格按照試劑盒及儀器說明書。參考值：CA153<25 U/mL，HE4<150 pmol/L。

1.3 觀察指標

觀察各組研究對象血清CA153和HE4水平；各組研究對象血清CA153、HE4檢測及聯合檢測良性率；不同分期宮頸癌患者的血清CA153水平和HE4水平。

1.4 統計學分析

采用Excel對所有病例資料及血清檢測數據建立數據庫，采用SPSS19.0進行統計學分析，計量資料采用方差分析、配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血清CA153和HE4水平比較

三組計量資料對比方差分析有統計學意義（FCA153=8.36；FHE4=21.84，P<0.05）。宮頸癌組患者血清CA153含量為（79.6±3.5）U/mL，顯著高于宮頸良性病變組（t=5.17，P<0.05）和對照組（t=7.31，P<0.05），差異具有統計學意義；宮頸癌患者血清HE4含量為（216.3±8.1）pmol/L，顯著高于宮頸良性病變組（t=9.71，P<0.05）和對照組（t=11.84，P<0.05），差異具有統計學意義，見表1。

2.2 三組血清CA153、HE4及聯合檢測比較

比較三組血清CA153、HE4及聯合檢測良性率，發現聯合檢測的陽性率顯著高于單獨檢測（對照組除外），差異具有統計學意義（χ2=4.527，χ2=5.321，P<0.05），見表2。

2.3 CA153、HE4在宮頸癌不同分期中的表達比較

對宮頸癌組的不同分期患者血清中CA153和HE4水平進行分析，發現Ⅲ、Ⅳ期患者血清中的CA153和HE4 顯著高于Ⅰ、Ⅱ期，差異均具有統計學意義 （FCA153=17.66；FHE4=24.51，P<0.05）， 見表3。

3 討論

宮頸癌的發病率在女性惡性腫瘤中僅次于乳腺癌，我國每年新發病例超過13萬人，約占全球宮頸癌新發病例的三分之一[8-9]。隨著我國經濟社會水平以及廣大婦女的自我保健意識顯著提高，宮頸癌的普查以及宮頸陰道鏡、細胞學等篩查方法的建立對于宮頸癌前病變和宮頸癌的早期診斷和治療有著重要的意義。

宮頸癌的診斷手段主要包括：病理學、影像學及腫瘤標志物檢測等。腫瘤標志物即惡性腫瘤細胞分泌的物質具有客觀、無創等優點，因而其臨床應用廣泛，在腫瘤篩查、診斷、治療指導、病情監測、預后評估方面發揮著巨大作用。宮頸癌的主要腫瘤標志物為血清糖鏈抗原153（CA153）及人附睪分泌蛋白4（HE4）。

CA153 最早發現于乳腺癌細胞，其主要產生于癌細胞，并通過細胞膜釋放到血液中，隨血循環遍布全身血清。CA153早期作為乳腺癌的特異性標志物，其在血清的表達與治療效果密切相關，是乳腺癌患者診斷和監測術后復發、觀察療效的最佳指標[10]。當CA153表達超過100 U/mL 時，可判斷為有轉移性病變發生[11]。當CA153血清表達不斷升高時，應對患者開始或加強化療、放療等。研究表明，超過50%的癌癥患者有明顯的CA153含量升高，尤其以宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌等升高最多。后來隨著研究的進展[12]，人們不斷發現，轉移性卵巢癌、結腸癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、肺癌和支氣管癌時CA153也有不同程度增高，其與這些腫瘤的發生發展亦有著密切關系。此外，CA153也可作為惡性腫瘤骨轉移預后的有效指標，如CA153聯合TNF-α和SCC能夠有效的預測宮頸癌患者預后[13-14]。本研究表明，CA153在宮頸癌患者血清中含量顯著高于宮頸良性病變患者和對照組，且在不同病理分期中隨著病程的加重顯著增加，提示CA153作為腫瘤標志物，具備檢測患者是否罹患宮頸癌及判斷其癌變分期的能力。

HE4最早發現與附睪遠端上皮組織，早先認為它是與精子成熟相關的一種蛋白酶抑制劑。一直以來有報道認為它不僅在細胞水平上有所表達，分泌型HE4在卵巢癌患者的血清中檢測到高表達，一項關于卵巢癌患者與良性狀態下的健康者的對比性研究中發現HE4對檢測卵巢癌在特異性方面為96%，且具有67%的敏感性[15]。尤其是在卵巢癌發病早期對相關的大量標志物研究中發現，HE4檢測卵巢癌時具有最高的靈敏度。HE4屬于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族，是一種分泌性蛋白小分子，是基因編碼一段長度為13kD的蛋白，包含有兩個WFDC結構域的一條單鏈。近年的研究表明，HE4可作為惡性腫瘤的有效標志物。國內對HE4的研究尚屬起步階段，尤其針對臨床早期診斷價值的研究很少[16]。國外研究顯示，正常組織中HE4主要在附睪和女性生殖道包括輸卵管、子宮內膜和宮頸中呈高表達，惡性腫瘤組織中它高表達于卵巢癌、子宮內膜癌和胰腺癌等。國外多位學者研究發現，HE4在惡性腫瘤的血清和組織中的表達含量顯著升高[17-18]。本研究表明，HE4在宮頸癌患者血清中含量要顯著高于宮頸良性病變患者和對照組，且在不同病理分期中隨著病程的加重顯著增加，提示HE4作為血清學診斷指標，對宮頸癌均有一定的診斷價值。且有研究表明，HE4的診斷敏感度和特異性優于傳統指標，而本研究中，HE4單獨檢查的陽性率高于CA153，與該結論相符。

由于單種腫瘤可能釋放多種腫瘤標志物，且不同腫瘤可能釋放同一種腫瘤標志物，因此單項腫瘤標志物的檢測對于腫瘤的早期診斷效果欠佳[19-20]。因此，本研究探討了CA153和HE4聯合檢測對于宮頸癌的診斷價值，結果表明，聯合檢測的陽性率顯著高于CA153或HE4單獨檢測，提示CA153與HE4聯合檢測能夠有效提高宮頸癌早期診斷的敏感性和特異性，對宮頸癌的早期篩查和治療有重要的意義。

綜上所述，CA153與HE4在宮頸癌患者血清中的含量顯著升高，兩者聯合檢測能夠顯著提高宮頸癌的診斷敏感性、特異性和診斷符合率，對于宮頸癌的早期診斷和治療有重要的參考價值。

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（收稿日期：2014-12-02）