細胞出了什么問題？

欒兆琳

大眾健康：癌癥到底是一種什么?。?/p>

田?。哼@是個既可笑又無奈的問題，同時也是最基礎的問題，回答不了這個問題，就無法正確理解癌癥，更不能有效的預防和治療癌癥。

一般而言，病發生在哪個部位，就說是哪里的病，比如肝硬化發生在肝上，稱為“肝硬化”；心臟病發生在心臟，稱為“心臟病”。癌癥也是這樣劃分的，比如癌細胞發現在肝上，就叫“肝癌”，但是癌相較其它的病而言，似乎又不大相同，癌細胞可以產生和擴散到身體任何地方，癌癥也可以發生在身體的幾乎任何地方，從頭到腳，有細胞的地方就有可能長。

似乎沒有任何一種其它的病可能發生在我們身體所有的部位。那么癌就是一種“細胞病”了吧？那細胞出了什么問題呢？

研究者們為此不斷進行各種研究，雖然在一些特定的癌，如“慢性粒性白血病”的形成機理上取得突破。但是也沒能解釋普遍的腫瘤發生規律，而研究者們通過大量的研究，越來越傾向于一個答案，即腫瘤既不只是某個蛋白，也不只是幾個基因出了問題而導致的，而是“一大堆”的基因，“一大堆”的蛋白，而引起的“一大堆”的細胞功能都出了問題。

大眾健康：那么誰左右了這一大堆的基因，一大堆的蛋白呢？

田?。嚎茖W家們傾向于我們通常所說的“基因組”，也就是所有基因的總和以及基因的排列方式的總和。腫瘤，被認為是一種基因組病。當發生腫瘤時，細胞的基因組發生了“突變”，這就是“病因”。細胞的基因組在自身復制或者被外界因素影響時不斷的產生突變，大部分的突變細胞都自然代謝掉或者被我們的免疫系統殺死了，只有極少的突變能夠躲過強大的免疫系統而生存下來，這些留下來的如果超越了細胞的周期限制，變成“不死”的細胞，進一步的獲得了不斷增殖的能力，而且有一些不安于留在原來的位置，喜歡到處流竄，一般都是先隨著血液和淋巴系統，轉移到近處的淋巴結，而后就可能到各個臟器去。

大眾健康：癌癥會遺傳嗎？

田埂：這又不是一個簡單的問題，無法直接回答“是”或者“否”，因為癌癥的類型太多了，病因也不單一。絕大部分的腫瘤并沒有十分典型的遺傳病特征，更多是符合“復雜”疾病的規律，也就是遺傳和環境相互作用的結果。而大約5%～10%的癌癥患者確實攜帶一些已知的遺傳因素，例如BRCA1和BRCA2突變導致的乳腺癌， BRCA1/2是兩種具有抑制惡性腫瘤發生的基因，在調節人體細胞的復制、遺傳物質DNA損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。擁有這個基因突變的家族傾向于具有高乳腺癌發生率 ，通常發生在較年輕時，病人的兩側乳房都生癌，且同時患有卵巢癌。遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC），是一種常染色體顯性遺傳病，與MSH2等基因突變相關。

2013年5月好萊塢明星安吉麗娜·朱莉（Angelina Jolie）自曝已經接受了預防性乳房切除術，以降低罹癌風險。而真正的原因是由于朱莉母親給她遺傳了突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率都比較高，分別是87%和50%。近期朱莉又宣布已經切除卵巢，也是一種預防性切除。

大眾健康：癌癥有哪些診斷方式？

田?。杭热徽f是腫瘤，那么肯定有腫塊，但其實腫塊的形成可能是由于炎癥、寄生蟲、器官肥大等引起的，所以詳細的查體很重要，腫瘤的部位、形態、硬度、活動度及與周圍組織關系，同時進行區域淋巴結檢查。

影像學診斷影像學檢查對腫瘤的診斷起著重要作用。包括X線透視、攝片、造影、斷層掃描、超聲波檢查、放射性核素掃描以及選擇性血管造影等等，都可為腫瘤提供確切的定位診斷。其中PET-CT被稱為目前影像學的“終極檢測”，這一技術將PET與CT完美融為一體，PET是英文 Positron Emission Tomography的縮寫，全稱為正電子發射計算機斷層顯像，由PET提供病灶詳盡的功能與代謝等分子信息，而CT提供病灶的精確解剖定位，一次顯像可獲得全身各方位的斷層圖像， 具有靈敏、準確、特異及定位精確等特點，可一目了然的了解全身整體狀況，達到早期發現病灶和診斷疾病的目的。有了PET-CT的指導，可以進行個體化的放療，針對腫瘤組織大小位置特征，控制劑量，也可以更好的指導臨床手術。

手術或者活檢獲取病灶組織后，就可以進行酶學、免疫學、病理學的檢測進一步確認腫瘤的分型和特征。通過腫瘤組織里的蛋白和免疫學特征進行檢測，其中最重要的，或者說臨床上指導意義最大的是病理學的檢測。

病理學診斷病理學（Pathology）一詞，源于古希臘的詞根pathos （π？θο？），意思是“經驗”和“痛苦”的意思，-logia （-λογ？α）則是“報告”的意思，直譯過來就是“經驗報告”，也就是有經驗的人通過觀察到的現象和自己的經驗，給出的關于疾病診斷的描述。現代的病理學，是現代醫學和診斷學的最重要的組成部分。現代病理檢查是用以檢查機體器官、組織或細胞中的病理改變的形態學方法。腫瘤手術病理檢查的目的，一是為了明確診斷及驗證術前的診斷，提高臨床的診斷水平；二是診斷明確后，可決定下步治療方案及評估預后，進行綜合治療，提高治療水平?？梢哉f現代的腫瘤治療，離開病理就是無根之水。而目前的腫瘤病理學已經進入組化、免疫組化、分子生物學及癌基因檢查的水平上。

分子病理學是通過研究來自器官、組織、體液中的分子來診斷疾病的學科。通過運用分子和遺傳學方法對腫瘤進行診斷和分類，設計和驗證對治療反應和病情發展有預測性的生物標記物，了解不同的基因對腫瘤的個體易感性，以及環境因素和生活方式對腫瘤發生的影響。近年來，隨著分子生物學技術的發展，各種“組學”數據的應用，特別是“高通量測序技術”在分子病理學方面的應用，為病理學家提供了前所未有的信息，通過這些信息可以為臨床提供更多的指導，特別是腫瘤分型、藥物靶點，以及預后等的指導，對腫瘤治療有非凡的意義。

大眾健康：有沒有分子病理學應用的成功案例？

田埂：2012年華盛頓大學的一位專門研究白血病的醫生Lukas Wartman自己不幸患上了這種癌癥。在化療和骨髓移植并未完全見效的情況下，他的同事們為他的腫瘤細胞及健康細胞進行了基因組測序并進行對比。發現FLT3基因的異常表達導致了這種疾病，而后輝瑞制藥免費提供了FLT3基因的抑制劑舒尼替尼，在有針對性的治療下白血病得到了控制。這就是分子病理學應用的最真實的案例。

大眾健康：癌癥能治愈嗎？

田?。捍鸢甘强隙ǖ摹Ｈ魏我环N腫瘤，都不是無緣無故的發生，也不會無緣無故的“消失”。既然有病因，就應該可以治療?？墒?，患者被發現是腫瘤的時候一般已經太晚了，治療已經無效了。如果我們把身體比喻為一部機器，那么剛開始可能是螺絲壞了，而后因為螺絲壞搞得這個螺絲連接的部件壞了，部件壞又引發機器的部分功能出現問題，進而影響到整部機器報廢。腫瘤發現的時候，往往類似機器的重要功能出問題的階段，很難修好了，如果在螺絲壞的階段發現，那么大部分都能得到很好的治愈。所以癌癥是可以治愈的，關鍵是早發現早治療。

大眾健康：癌癥治療都有哪些方式？

田?。弘m然腫瘤的突變類型很復雜，但是通過科學家的不懈努力，腫瘤的治療方法也有了長足的進步。目前臨床上在使用的治療方法分為：手術、放射治療、化學藥物治療、靶向治療和生物治療等，其中前三種最為常見，也是目前腫瘤治療的“三板斧”。當然，中醫治療也是其中一種。

大眾健康：近年來，靶向治療和生物治療逐漸興起。那么什么是靶向治療呢？

田埂：靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點（可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而理論上不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。許多基于不同原理的靶向藥物已經得到了批準，包括：激素治療、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑、毒素傳遞分子等。

大眾健康：請列舉幾種成熟的靶向治療藥物及其治療的原理。

田埂：著名的費城染色體（ph染色體），指患者的染色體發生移位，表現為9號染色體長臂移至22號染色體短臂上，造成了兩個基因BCR和ABL兩個基因的融合。Bcr/Abl融合基因在大部分慢性粒性白血病（CML），部分急性淋巴細胞白血?。ˋLL），及少數急性髓性細胞白血病（AML）有所發生。Bcr/Abl融合基因，產生一種新的mRNA，編碼一種新蛋白，這種蛋白具有增強酪氨酸激酶的活性，改變了“一大堆”細胞功能，并抑制了凋亡的發生，所以，細胞就開始“瘋狂”擴增了。

格列衛（Gleevec），商標名為甲磺酸伊馬替尼，在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr/Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr/Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性的慢性粒性白血病（CML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。格列衛的出現，讓Ph染色體陽性的慢性粒性白血病得到了治愈。

選擇性表皮生長因子受體（EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor），是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。HER家族在細胞生理過程中發揮重要的調節作用。EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。EGFR表達于正常上皮細胞表面，而在一些腫瘤細胞中常過表達，EGFR的過表達和腫瘤細胞的轉移、侵潤、預后差有關。

易瑞沙（Iressa）或稱吉非替尼（Gefitinib）是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），易瑞沙在黃種人EGFR陽性的NSCLC治療效果非常顯著，已經成為經典的靶向治療方案之一。

類似這樣的靶向治療藥物還有很多種，目前美國FDA審批了使用較多的靶向藥物（見圖示）。

大眾健康：這么說，靶向藥物的使用在臨床上比較成熟了嗎？

田?。翰皇堑?，靶向藥目前在臨床上使用依然很有限，一則是分子診斷技術的普及度不高，二則靶向藥一般都比較貴，且一旦使用不能停藥，給病人家庭帶來很大經濟負擔。這一情況的改善需要國內原創藥物和仿制藥物研發的進步，也有賴于醫療保險體制的評估和改革。

大眾健康：再請您解釋下什么是生物治療。

田?。荷镏委熓沁\用生物技術和生物制劑對從病人體內采集的免疫細胞進行體外培養和擴增后回輸到病人體內的方法，來激發和增強機體自身免疫功能，從而達到治療腫瘤的目的。

目前主要的生物治療過程是從患者的外周血中采集單核細胞（PBMC），然后送到GMP工作室內進行培養、擴增、誘導、行腫瘤抗原刺激，從而獲得能識別不同類型的免疫活性細胞，然后如同打點滴一樣分次回輸到患者體內，有效抑制腫瘤細胞生長、消除轉移病灶，達到預防和控制腫瘤復發和轉移的目的，實現延長患者生存期、提高患者生活質量的多重目標。

大眾健康：中醫治療在癌癥治療中可取么？

田?。哼@是一個讓很多中國人糾結的問題。中醫中藥很大程度上是在調節免疫能力，而免疫力是抵御腫瘤最重要的環節，所以，我們也支持中醫通過調節免疫，間接可以治療癌癥的觀點。但是前提還是很好的、明確的診斷和合理的中醫治療。

大眾健康：謝謝您！

田埂，清華大學基因組與合成生物學中心主任，博士。研究方向為基因組學與合成生物學。帶領研究團隊先后完成項目：第一個亞洲人基因組測序；國際千人基因組計劃；國際大熊貓基因組計劃；炎黃一號甲基化研究項目；北京空氣污染微生物研究、醫療環境感染微生物研究等。