三種促排卵方案用于卵巢低反應助孕患者效果比較

陳東思，祁秀娟，劉建新，丁鈺，馬文聰

(青島大學醫學院附屬醫院，山東青島266061)

卵巢低反應是卵巢對促性腺激素刺激反應不良的病理狀態，主要表現為卵巢刺激周期發育的卵泡少、血雌激素峰值低、臨床妊娠率低。體外受精—胚胎移植(IVF-ET)是卵巢低反應患者常用的治療方法，治療過程中超促排卵方案的選擇是臨床討論的熱點。2013年1月～2014年10月，我們對322例POR患者采用不同排卵方案治療，現分析其治療結果，探討卵巢低反應患者IVF-ET中最理想的促排卵方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院同期收治的擬行體外受精/卵胞漿內單精子顯微注射—胚胎移植(IVF/ICSI-ET)治療的卵巢低反應患者322例，年齡35～44歲，不孕1～15 年，體質量指數(BMI)18.36 ～31.89;6.5 U/L≤促濾泡激素(FSH)≤15 U/L;于月經第2天B超監測雙側卵巢竇卵泡個數≤5個、最大卵泡直徑＜8 mm、子宮內膜厚度≤5 mm，E2≤30 pg/mL。排除因女方生殖器異常、內分泌代謝異常、自身免疫性疾病等及男方精子嚴重異常所致不孕患者。按促排卵方案的不同將322例患者分為微刺激組108例、短方案組62例和超短方案組152例。三組臨床資料具有可比性。

1.2 促排卵方案及IVF-ET 微刺激組:于月經第2天口服來曲唑2.5 mg，2次/d，連服5 d;同時口服氯米芬25 mg至HCG日后36～38 h行穿刺取卵術，月經第4天根據卵泡生長情況開始肌注促性腺激素(HMG)225 U至HCG日，HCG日開始口服芬必得0.3 g，1次/8 h。短方案組:于月經第2天開始皮下注射醋酸曲普瑞林(GnRH-a)0.1 mg，1次/d，同時予注射尿促卵泡素或HMG 300 U促排卵。超短方案組:于月經第3天皮下注射GnRH-a 0.1 mg，1次/d，連用 3 d，同時予 HMG 300 U 至 HCG日。微刺激方案促排卵108周期，短方案促排卵62周期，超短方案促排卵152周期，三組均根據卵泡生長情況及血E2水平隨時調整促排卵用藥劑量。當主導卵泡直徑≥18 mm時停止促排卵，當晚9時微刺激組皮下注射達必佳0.1 mg;短方案組于肌內注射艾澤250 μg;超短方案組肌內注射HCG 10 000 U。HCG注射后34～36 h于超聲引導下行卵泡穿刺取卵術。取卵后4～6 h根據患者病情選擇常規體外受精(IVF)或卵母細胞質單精子注射(ICSI)，受精后14～16 h觀察受精情況，未受精者行補救ICSI術。按照胚胎形態學評分標準將胚胎分為6級，1、2級為優質胚胎。取卵后3 d行胚胎移植及黃體支持。對于不適宜鮮胚移植周期胚胎及多余胚胎予以凍存備用。移植后3 d根據血孕酮水平調整黃體支持用量。移植后11 d檢測血 HCG水平，陽性(≥20 mIU/mL)者4 d后再行 HCG檢測，了解胚胎生長情況。15 d后超聲檢查，宮內或附件區有明顯孕囊者為臨床妊娠，并繼續黃體支持至8周以上。

1.3 相關指標觀察 觀察三組排卵周期周期取消率、總Gn天數、HCG日子宮內膜厚度及血E2、LH、P水平、平均獲卵數、成胚率(胚胎數/獲卵數)、優胚率(優質胚胎數/胚胎數)、生化妊娠率(移植后11 d HCG陽性周期數/移植周期數)、臨床妊娠率(移植后4周超聲見孕囊周期數/移植周期數)。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0軟件行統計學處理，計量資料采用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

微刺激組總取消周期32例，其中未獲卵3例、跑亂2例、自動放棄周期1例，無優質胚胎26例，周期取消率29.6%(32/108);短方案組總取消周期12例，其中未獲卵2例，無優質胚胎10例，周期取消率19.4%(12/62);超短方案組總取消周期24例，其中未獲4例卵，無優質胚胎20例，周期取消率為15.8%(24/152)。微刺激組周期取消率明顯高于其余兩組(P均＜0.05)，短方案組周期取消率略高于超短方案組，但差異無統計學意義。微刺激組總Gn天數最短，超短方案組總Gn天數最長(P＜0.05)。HCG日E2水平微刺激組明顯低于其余兩組(P均＜0.05)。超短方案組HCG日LH水平明顯低于其余兩組(P均＜0.05)。三組HCG日子宮內膜厚度及血P水平無顯著差異，見表1。微刺激組平均獲卵數少于其余兩組(P＜0.05)，短方案組平均獲卵數稍高于超短方案組，但差異無統計學意義。三組成胚率、優胚率、生化妊娠率、臨床妊娠率差異無統計學意義。

表1 三組相關指標檢測結果比較(±s)

表1 三組相關指標檢測結果比較(±s)

組別 n 總Gn天數(d)HCG日E2(pg/mL)HCG日LH(mIU/mL)HCG日P(ng/mL)HCG日內膜厚度(mm)獲卵數(個)微刺激組 108 9.57±2.78 924.18± 658.99 7.28±5.78 0.92±0.50 7.23±1.26 2.78±1.42短方案組 62 10.50±2.10 2166.53±1 417.98 5.56±2.70 0.89±0.61 9.26±1.96 3.60±1.10超短方案組 152 11.37±2.11 1636.18±1 141.64 1.12±1.00 0.89±0.69 10.17±1.30 3.25±1.54

3 討論

根據博洛尼亞標準［1］至少滿足以下3條中的2條即可診斷為卵巢低反應:①高齡(≥40歲)或存在卵巢反應不良的其他危險因素;②前次IVF周期卵巢低反應，常規方案獲卵≤3個;③卵巢儲備下降，即竇卵泡數＜5個或抗苗勒管激素(AMH)＜0.5 ng/mL。在IVF-ET治療周期中，卵巢低反應患者獲卵數及可移植胚胎數少、周期取消率高、妊娠率低。正常卵巢反應者IVF-ET成功率達35% ～42%，且逐年升高［2］。但文獻報道卵巢低反應患者的妊娠率僅為10% ～30%［3］。目前臨床常采用年齡、AFC數及FSH水平評估卵巢儲備功能，AMH是早期診斷POR的重要指標。對于卵巢低反應患者，目前可用的促排卵方案有超短方案、微刺激方案、短方案、自然排卵周期取卵、拮抗劑方案等。Polyzos等［4］認為，自然周期取卵活產率僅為6.8% ～7.9%;不應作為卵巢低反應患者的最佳治療方案;而拮抗劑方案在國內尚未廣泛采用。微刺激方案具有給藥簡單、Gn時間短、費用低、周期重復性高等優點，但有報道指出［5］，該方案因早發LH峰，周期取消率達20%～40%。而超短方案需在周期前3 d使用Gn-RH-a，一方面可使內源性Gn迅速分泌，FSH驟然升高，利于卵泡募集;另一方面又由于GnRH-a可使降調節持續至周期第11～15天，對卵泡期LH波動及HCG日前LH峰的出現起到抑制作用;GnRH-a僅使用3 d，不影響HCG日前后垂體功能，對黃體期內源性LH影響小。另外，與超短方案相比微刺激方案子宮內膜容受性降低更明顯。Kovacs等［6］研究發現，子宮內膜厚度與胚胎成功種植呈正相關;此與微刺激方案使用克羅米酚、來曲唑有關。Orvieto等［9］報道稱，CC和LE均可影響子宮內膜發育，使其容受性降低，且CC作用更強;超短方案總Gn用量及Gn天數大于微刺激組、周期治療費用高，但其周期取消率較低，且獲卵數顯著多于微刺激方案。有朱琴玲［8］報道，超短方案每取卵周期累積妊娠率顯著高于微刺激方案。故與微刺激方案比較，超短方案更容易被患者接受。超短方案與短方案比較，即平均獲卵數、成胚率、優胚率等指標及臨床結局無明顯差異;僅HCG日LH水平顯著低于短方案;雖二者周期取消率、總Gn用量及Gn天數無明顯差異，但短方案需皮下注射醋酸曲普瑞林至HCG日，整個促排卵周期所需費用明顯高于超短方案，這無疑增加了患者的經濟負擔。Orvieto等［9］報道，采用超短方案者IVF結局好于短方案者，本研究超短方案組與短方案組的妊娠結局無明顯差異，可能與樣本量小有關。

綜上所述，超短方案可通過抑制早發LH峰，改善子宮內膜容受性而降低周期取消率;可獲得更多卵子，形成優質胚胎而提高每周期累積妊娠率，減少IVF-ET費用及心理壓力，更容易被患者所接受。故從臨床結局、患者的經濟負擔、心理壓力等多方面綜合考慮，超短方案為卵巢低反應患者較為理想的促排卵方案。

［1］Ferraretti AP，La Marca A，Fauser BC，et al.Eshre consensus on the definition of poor response to ovarian stimulation for in vitro fertilization:the Bologna criteria［J］.Hum Reprod，2011，26(7):1616-1624.

［2］Gnoth CB，Maxrath T，Skonieczny GD，et al.Final ART success rates:a 10 years survey［J］.Hum Reprod，2011，26(8):2239-2246.

［3］Tarlatzis BC ，Zepiridis L ，Grimbizis G ，et al.Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF:a systematic review［J］.Hum Reprod Update，2003，9(1):61-76.

［4］Polyzos NP，Blockeel C，Verpoest W，et al.Live birth rates following natural cycle IVF in women with poor ovarian response according to the Bologna criteria［J］.Hum Reprod，2012，27(12):3481-3486.

［5］葉虹.再論促黃體生成素峰［J］.生殖醫學雜志，2010，19(1):3-5.

［6］Kovacs P，Matyas S，Boda K，et al.The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome［J］.Hun Reprod，2003，18(11):2337-2341.

［7］Bao SH，Sheng SL，Lin QD，et al.Effects of letrozole and clomiphene citrate on the expression of HOXA10 and integrin alpla v beta 3 in uterine epithelium of rats［J］.Fertil Steril，2009，91(1):244-248.

［8］朱琴玲，洪燕，趙曉明，等.超短方案在卵巢低反應患者中的應用［J］.生殖與避孕，2012，32(8):518-522.

［9］Orvieto R，Kruchkovich J，Rabinson J，et al.Ultrashort gonadotropin-releasing hormone agonist combined with flexible multidose gonadotropin-releasing hormone antagonist for poor responders in in vitro fertilization/embryo transfer programs［J］.Fertil Steril，2008，90(1):228-230.