超濾中泡沫的消除方法探析

孫躍進

（山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255005）

超濾中泡沫的消除方法探析

孫躍進

（山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255005）

通過分析超濾后期產生泡沫的原因，提出了相應的解決方案，并在實際應用中得到了驗證，有效消除了泡沫，降低了透過液濃度梯度，提高了超濾效率。

泡沫；濃度梯度；超濾效率；消除

0 引言

從1999年人們就開始研究超濾技術的工業化應用，將超濾應用于大輸液和針劑的除熱原、除細菌內毒素，實現了商業化生產。超濾比活性碳吸附除熱原更可靠，可重復使用及驗證，避免了活性碳帶來的潛在污染。

但是，某些藥液在超濾切向流作用下不斷循環，出現濃縮現象，透過液濃度又隨著循環側的濃度增加而增加，到超濾后期開始起沫，導致超濾膜透過率下降，超濾時間加長，甚至會接近無菌生產時限。此外，泡沫還會影響泵的正常工作，并加速泵的磨損。為此，應及時消除超濾循環中生成的泡沫，保證超濾效率，降低透過液濃度梯度，提高無菌生產質量。

1 原因分析

對于藥液超濾來說，在循環中的一部分藥液和超過膜截留分子量的物質隨切向流回流，一部分藥液從膜透過。切向回流是為了帶走膜表面的附著沉積物，減少濃差極化，避免膜正向過壓，防止濾層被壓實，減少膜表面污染，以保持膜透過量的穩定性。因此，對藥液澄清來說，切向流循環是必須要使用的，不能采用死端超濾，以降低截留物透過膜的風險。然而，對于有些黏性藥液，不斷通過切向回流使截留液自然濃縮，增加了循環液的濃度，水的透過降低了液體表面張力，透過液濃度梯度增加，循環又增加了藥液與空氣接觸的機會，當氣體進入或兩種介質共存時便會產生泡沫。而泡沫會影響超濾澄清的進行，這在生產過程中是不希望出現的。

當部分泡沫進入膜內形成氣阻后，又阻礙了藥液的通過，而且在膜外部也有大部分空間被泡沫占有，使膜透過率大大降低，超濾時間大大延長，給無菌生產帶來了風險。

當泡沫出現后，為了增強循環，往往將泵的運行頻率從23 Hz提升到40 Hz，但氣阻和濃縮后的結晶使得泵運行效率下降，泵壓升高引起振動，導致軸承容易損壞，一般新泵在使用3個月后就時常出現轉子卡住的現象。

2 解決方法

超濾在培養基的澄清、細胞收集、病毒分離、濃縮、除溶劑、純化、分離等方面有許多應用。但是，在藥液應用超濾進行除熱原、除細菌內毒素的澄清方面，如何解決藥液的濃縮和泡沫問題，還沒有相關的經驗可參考借鑒。

常用的消泡方法有：真空吸泡；超聲波消泡；用稀釋法防止活性劑在濃縮時出現泡沫；外部離心消泡；加消泡劑；液體表面上方加熱消泡等。

由于制藥工藝和制藥裝備的嚴格控制，這些方法對藥品本身和超濾來說不能被使用。

2.1 減少循環回流量的流程

本文所討論的超濾是對藥液在除細菌內毒素方面的澄清作用，必須要有切向流，但不希望形成濃縮，避免產生泡沫。基于上述要求，筆者考慮了多種方法，設計了多種流程，如圖1所示。

要想減少藥液濃縮和泡沫，就要減少循環回流量，盡量讓藥液及時地透過超濾膜，這樣就要改變傳統的超濾單循環回路。

通過改變并增加循環回路，增加小循環連續超濾提升藥液透過率，減少截留液回流料罐的循環，以減少藥液濃縮，避免膜表面濃差極化出現結晶，減少藥液與空氣接觸的機會，回流管也要盡量插到藥液底部，避免帶入空氣過多產生氣泡，最終保持膜的正常透過量，降低透過液濃度梯度，提高超濾效率。

圖1 減少循環回流量的流程方案

2.2 增加泵出口藥液流量檢測報警裝置

通過增加泵出口藥液流量檢測報警裝置，可防止泵打空，防止空氣進入超濾組件，保護膜和泵的正常工作，也可以監控膜在運行中的流量突變。

2.3 保持膜的完整性

配置膜的完整性在線檢測裝置和軟件，使得膜完整性檢測更精確，充分保證了超濾在除熱原、除細菌內毒素方面的可靠性。

3 應用實例

在對超濾裝置進行改造之前，我們與超濾裝置生產廠家的檢驗技術人員一同對配置的不同藥液分別用卷膜和板膜來檢驗超濾的透過量、完整性、清洗后膜透過量的恢復、活性碳對透過量的影響，以及藥液、NaOH、EDTA活性劑對產生泡沫的作用。

3.1 卷膜實驗

（1）用4 L 0.2 mol的NaOH清洗，再用5～6 L純化水沖洗20～30 min，通過檢測pH值查看清洗效果。

（2）超濾前檢測膜的完整性，放掉浸濕液，穩壓16 min，壓力194.7 kPa，擴散流從開始的1.47 mL/min降低到0.53 mL/min，遠小于0.2 MPa時的最大擴散流3 mL/min。

（3）超濾藥液，第一批5 000 mL，帶活性碳，檢測活性碳對透過流量衰減的影響。超濾18 min，進壓19 psi、回壓16 psi，通過的液體為57～77 L/（h·m2）。

（4）用5～6 L純化水清洗，膜透過量恢復到95.4%。先用4 L 0.1 mol的NaOH清洗20～30 min，入口壓力0.03 MPa，再用純化水沖洗，通過檢測pH值查看清洗效果。

（5）超濾清洗完成后檢測其完整性，擴散流從1.1 mL/min，經85 s降低到0.9 mL/min。

（6）超濾藥液，第二批1 000 mL，無活性碳且加內毒素125 EU/mL，藥液濃度20%，配藥后用0.65 μm濾芯的過濾器過濾。超濾后按藥典方法，用0.25 EU/mL的鱟試劑測內毒素，呈陰性。

（7）第二批藥液超濾后，放掉超濾的藥液，檢測其完整性，模擬藥液實際超濾時可能出現的溶脹及藥液表面應力對內毒素的影響情況，進行完整性檢測。擴散流從0.9 mL/min，經85 s降低到0.8 mL/min。

（8）超濾藥液，第三批只加主藥和溶藥用的NaOH，查看主藥對超濾透過量的影響。NaOH對產生泡沫有積極作用，與前兩批超濾產生泡沫的現象相同。由此可見，沒有EDTA活性劑也會產生泡沫。

從實驗得出，藥液本身與空氣或水不同的兩種介質接觸都會產生泡沫。

3.2 板膜實驗

藥液超濾的通量和時間曲線如圖2所示。由圖2可以看出，在70 min的超濾過程中（接近生產工藝時間），透過液的通量基本恒定，基本維持在36 L/（h·m2），而整個工藝過程中TMP膜的透過壓基本穩定，未出現持續升高，說明超濾膜并未堵塞，而實驗后用0.5 mol的NaOH清洗，水通量檢測恢復到之前的98.3%，清洗效果較好。

3.3 應用結論

我們利用2010年底車間擴產改造的機會，采用了自己設計的循環回路，比國外一般連續超濾用的供料泵和循環泵各少用了一個泵，節約了資金和能耗，操作更簡捷、可靠。

在實施過程中，我們事先做了3種進口膜超濾實驗和驗證，比較了不同膜組件對內毒素的截留效率以及透過量的變化，用鱟試劑檢驗內毒素截留率和完整性。對超濾裝置提出了具體詳細的URS。生產廠家按我們的方案和要求改進了超濾裝置，通過兩年的生產使用，解決了超濾中產生泡沫的問題，大大降低了藥液濃度梯度，避免了結晶出現，超濾時間從過去的9 h縮短到3 h，提高了超濾效率和收率，也有效地保證了無菌針劑的生產質量。

4 結語

由于原廠房高度所限，藥液循環罐不能制造得更細高一些，以利消泡。改進后的新超濾裝置由于空間所限，沒有加上過去所設計使用的保護過濾器，崗位操作人員在實際生產中感覺保留保護過濾器會更好。

該改進方法應用兩年來，基本消除了泡沫，使得更多的藥液得以通過，降低了透過液的濃度梯度，生產效率大大提高，超濾時間明顯縮短。兩年可節省生產動力費用11.74萬元，設備運行穩定，生產了104批藥液，節約原料費用67.72萬元，節省由于泡沫使泵損壞的更新費用2萬多元。

[1]時鈞，袁權.膜技術手冊[M].北京：化學工業出版社，2001.

[2]華耀袓編著.超濾技術與應用[M].北京：化學工業出版社，2004.

2015-08-07

孫躍進（1959—），男，山東榮成人，高級工程師，研究方向：制劑設備。

圖2 藥液超濾的通量和時間曲線