多西他賽注射液生產所用過濾器及其相容性的研究

蔡 剛 龔小英

（四川匯宇制藥有限公司，四川內江641400）

多西他賽注射液生產所用過濾器及其相容性的研究

蔡 剛 龔小英

（四川匯宇制藥有限公司，四川內江641400）

根據多西他賽注射液轉出方dossier介紹，對工藝進行了優化，并針對調查結果重點分析了生產過程中過濾器的應用狀況，結果表明，密理博的PVDF濾芯滿足要求。

多西他賽；過濾器；相容性；研究

0 引言

多西他賽注射液為賽諾菲·安萬特研究開發的抗腫瘤注射劑，國內由江蘇恒瑞制藥有限公司完成首仿，臨床主要用于先期化療失敗的晚期或轉移性乳腺癌的治療，也適用于以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。

多西他賽注射液2009年被收入“國家基本醫療保險和工傷保險醫療藥品目錄”，在臨床上得到了更廣泛的使用。該品種2011年年銷售金額為9.73億人民幣，2012年年銷售金額為10.4億人民幣，2013年該品種的銷售總金額為10.7億人民幣，仍保持一定的上升趨勢。

四川匯宇制藥有限公司已于2014年6月獲得了MHRA的GMP認證證書，公司在歐洲擁有多西他賽、伊立替康等多個品種的上市許可證，并已在歐洲上市銷售，讓歐洲人用上了中國企業生產的抗腫瘤注射劑。我公司的多西他賽注射液為在歐洲取得上市許可證，在進行生產場地變更的技術轉移過程中，對過濾器的選擇進行了研究。

1 多西他賽注射液轉出方dossier介紹

1.1 多西他賽注射液生產工藝流程

多西他賽注射液生產工藝流程包括：

（1）將處方量的原輔料加入到配液容器中至處方批量；

（2）連續攪拌至澄清；（3）藥液經兩道0.2μm尼龍材質過濾器除菌過濾；（4）過濾后藥液灌裝入經清洗除熱原的管制瓶中，全加塞并軋蓋后轉入2～8℃存放。

1.2 多西他賽注射液質量標準中的有關物質要求

多西他賽注射液質量標準中的有關物質要求如表1所示。

表1 多西他賽注射液質量標準中的有關物質要求

2 工藝優化及結果

我公司根據dossier資料制定了優化方案，在生產中進行了10 L批量的工藝優化。優化過程中，使用了尼龍材質的除菌過濾器，在配液結束、過濾后、灌裝前、中、后分別取樣并進行了測試，第一次工藝優化（10 L）各階段樣品中雜質峰的統計數據如表2所示。從表2可以看出，除菌過濾后、灌裝前、中、后的樣品有關物質項目在保留時間約34 min出現了新的雜質。工藝優化灌裝開始有關物質圖譜如圖1所示。

3 分析及調查

由于dossier資料中的工藝驗證報告有除菌過濾器的驗證報告，故先期排除了過濾器帶來的影響。通過對原料藥、輔料、存放時間、不同階段樣品及分析方法進行深入調查并取樣測試后，又通過EP、USP方法對同樣樣品進行測試，排除了分析方法帶來的誤差；將原輔料分別測試并互相配伍后進行測試，排除了原輔料引入該雜質的可能；通過對樣品存放不同時間進行測試，排除了樣品不穩定產生雜質的可能。

表2 第一次工藝優化（10 L）各階段樣品中雜質峰的統計數據

圖1 工藝優化灌裝開始有關物質圖譜

最終分析引起該雜質出現差異的最大區別是在過濾前后，故將存在的風險鎖定于過濾器。

過濾器調查方法有以下3種：

（1）尼龍過濾器調查：

實驗室條件下，按處方配制藥液2，使用PallN66囊式過濾器，連接蠕動泵將藥液進行循環過濾，在過濾器后端分別于0 h、1 h、2 h、3 h取樣進行有關物質測試，測試結果如表3所示。使用PallN66濾芯與產品循環過濾1 h后有關物質圖譜如圖2所示。

此試驗證明，藥液與PallN66濾芯接觸后導致了在保留時間內雜質峰的出現。

（2）使用不同材質過濾器進行調查：

鑒于PallN66濾芯與藥液相互作用后出現明顯雜質，我們對不同材質、不同供應商的濾芯進行了考察，即分別為3M的N66濾芯、PES濾芯和密理博的PVDF濾芯，新配制藥液后分別進行循環過濾，結果證明，3M的N66濾芯也出現了該雜質，PES濾芯出現了微量的該雜質，而密理博的PVDF濾芯未出現該雜質，其測試結果如表4所示。

使用密理博PVDF濾芯時產品有關物質圖譜如圖3所示，使用3 MPES濾芯時產品有關物質圖譜如圖4所示。

表3 過濾器有關物質測試結果

圖2 使用Pal l N 66濾芯與產品循環過濾1 h后有關物質圖譜

（3）濾芯調查結論：

多西他賽注射液dossier工藝中選擇PallN66濾芯進行除菌過濾，過濾器驗證結果及產品PV皆滿足要求。但是，公司在轉移過程中，原輔料供應商皆發生了變更，導致了使用PallN66濾芯后保留時間在約34 min出現新雜質。經選用3M尼龍N66及PES濾芯和密理博的PVDF濾芯進行對比測試，結果表明，密理博的PVDF濾芯與公司現在確定的多西他賽注射液物料供應商下的產品配方相適應。

4 結語

在選定密理博的PVDF濾芯后，我公司委托實施了過濾器驗證，且驗證結果證明符合驗證標準要求。

隨后我們進行了產品工藝驗證及穩定性考察，有關物質皆未出現保留時間34 min的異常峰，所有結果皆滿足預定標準要求，產品工藝驗證時灌裝結束樣品有關物質圖譜如圖5所示。

表4 不同材質過濾器測試結果

圖3 使用密理博PV D F濾芯時產品有關物質圖譜

圖4 使用3 M PES濾芯時產品有關物質圖譜

圖5 產品工藝驗證時灌裝結束樣品有關物質圖譜

四川匯宇制藥有限公司為取得多西他賽注射液在歐洲的上市許可證，在生產場地變更的技術轉移過程中，對過濾器選擇進行了成功驗證。該產品已在歐洲上市銷售，取得了較好的社會效益和經濟效益。

2015-06-06

蔡剛（1977—），男，四川德陽人，工程師，研究方向：無菌化學制劑工藝及質量控制與管理、產品技術轉移及GMP。