CYP2C19基因多態性對蘭索拉唑治療胃潰瘍臨床療效及不良反應的影響

張 韜,辛 漢,矯 正,辛永寧,張 紅,夏春華,徐文煒,熊玉卿

(1.青島市立醫院a.藥學部； b.消化內科， 山東 青島 266071； 2.南昌大學臨床藥理研究所，南昌 330006)

CYP2C19基因多態性對蘭索拉唑治療胃潰瘍臨床療效及不良反應的影響

張 韜1a,辛 漢1a,矯 正1a,辛永寧1b,張 紅2,夏春華2,徐文煒2,熊玉卿2

(1.青島市立醫院a.藥學部； b.消化內科， 山東 青島 266071； 2.南昌大學臨床藥理研究所，南昌 330006)

目的 研究CYP2C19基因多態性對蘭索拉唑治療胃潰瘍臨床療效及不良反應的影響。方法對127例胃潰瘍患者采用PCR-RFLP方法對其進行CYP2C19 G681A突變位點的基因分型，均采用蘭索拉唑腸溶膠囊+阿莫西林膠囊+枸櫞酸鉍鉀膠囊三聯療法治療，比較CYP2C19不同基因型治療后臨床療效與不良反應發生率的差異。結果127例胃潰瘍患者CYP2C19基因野生型純合子GG、突變型雜合子GA、突變型純合子AA基因頻率分別為41.73%(53/127)、49.61%(63/127)、8.66%(11/127)。不同基因型患者治療后臨床總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)；野生型純合子GG組不良反應發生率明顯低于突變型雜合子GA組(P<0.05)，突變型雜合子GA組不良反應發生率明顯低于突變型純合子AA組(P<0.05)。結論在臨床應用蘭索拉唑時應密切關注CYP2C19基因多態性引起的不良反應率的改變，根據基因型推薦合適臨床應用劑量。

CYP2C19； 基因多態性； 蘭索拉唑； 胃潰瘍； 臨床療效； 不良反應

CYP2C19是CYP450家族中最重要的藥物代謝酶之一，主要存在于肝臟內，其基因多態性可引起藥物代謝的個體間差異[1]。CYP2C19 G681A是亞洲人群中較為常見的突變位點[2]，該位點突變可導致CYP2C19酶活性降低，藥物消除減慢，從而使藥物血藥濃度增高，藥物療效及不良反應發生改變，甚至產生較為嚴重的毒副作用。胃潰瘍是一種常見的消化系統疾病，其發生與胃酸過量分泌，黏膜防御力降低及幽門螺桿菌感染等因素有關[3]。蘭索拉唑(lansoprazole)是一種新型的質子泵(H+-K+-ATP酶)抑制劑，能夠有效地阻滯由多種化學介質引起的胃酸分泌，常與抗生素、鉍劑聯用組成三聯療法治療胃潰瘍。蘭索拉唑主要在肝臟中被CYP2C19和CYP3A4代謝，臨床給藥后血藥濃度個體差異較大，峰值濃度可相差10倍左右。為探討CYP2C19基因多態性對蘭索拉唑臨床療效及不良反應發生的影響，筆者考察了蘭索拉唑治療CYP2C19 G681A位點野生型個體與突變型個體胃潰瘍的臨床療效及安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年6月至2014年6月青島市立醫院收治的胃潰瘍患者127例，男80例，女47例，年齡18～57歲。均因腹痛、腹脹、厭食、噯氣反酸、饑餓、黑便等前來就診，經胃鏡檢查確診為胃潰瘍。患者既往均無胃癌、胃切除史及其他慢性疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器與試劑

凝膠成像儀(美國BIO-RAD)，基因擴增儀(杭州朗基科學儀器有限公司)；電泳儀(北京市六一儀器廠)，全血基因DNA快速提取試劑盒、SuperMix、DNA Marker(北京全式金生物科技有限公司)。

1.2.2 CYP2C19 G681A突變位點的基因分型

用全血基因DNA快速提取試劑盒對127例患者的外周血樣品進行DNA抽提，DNA樣品置-20 ℃冰箱保存。

采用PCR-RFLP方法進行基因分型。PCR反應體系：加入提取后的DNA 8 μL、上游引物(5'-AAT TAC AAC CAG AGC TTG GC-3')和下游引物(5'-TAT CAC TTT CCA TAA AAG CAA G-3')各1、12.5 μL super Mix(DNA聚合酶及反應緩沖液)，其余用超純水加至25 μL；預變性94 ℃ 5 min，變性94 ℃ 45 s，退火56 ℃ 45 s，延伸72 ℃ 45 s，共30循環，最終延伸72 ℃5 min。RFLP反應體系：含PCR擴增產物 6 μL、NEBuffer 2 μL、Sma I 1μL、其余用純水加至20 μL。RFLP反應條件：37 ℃水浴鍋中消化2 h；制備2%的瓊脂凝膠后開始點樣，進行電泳分離，約40 min后取出凝膠置于凝膠成像系統下拍照。

1.2.3 給藥方案

給予蘭索拉唑腸溶膠囊(天津武田藥品有限公司，30 mg·粒-1)口服，1粒·次-1，每日2次，于早晚餐前30 min服用；阿莫西林膠囊(珠海聯邦制藥股份有限公司，0.25 g·粒-1)口服，2 粒·次-1，每日3次，飯前30 min服用；枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團麗珠制藥廠，0.3 g·粒-1)口服，2粒·次-1，每日2次，于早晚餐前30 min服用。2周后停用阿莫西林膠囊和枸櫞酸鉍鉀膠囊，蘭索拉唑腸溶膠囊維持治療4周。

1.2.4 觀察指標與評價標準

患者治療4周后胃鏡檢查病變部位康復情況，評價其臨床療效，并觀察治療期間藥物不良反應發生情況。臨床療效標準：治愈為胃鏡下見潰瘍灶全部愈合，腹痛、腹脹、厭食、噯氣反酸、饑餓、黑便等臨床癥狀均完全緩解；好轉為胃鏡下見潰瘍灶愈合>50%，腹痛、腹脹、厭食、噯氣反酸、饑餓、黑便等臨床癥狀部分緩解；無效為胃鏡下見潰瘍灶愈合<50%或無進展，腹痛、腹脹、厭食、噯氣反酸、饑餓、黑便等臨床癥狀無明顯緩解甚至加重。

1.3 統計學方法

采用SPSS16.0統計軟件，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CYP2C19 G681A基因檢測結果

CYP2C19基因野生型純合子GG、突變型雜合子GA、突變型純合子AA基因頻率分別為41.73%(53/127)、49.61%(63/127)、8.66%(11/127)。

2.2 不同基因型臨床療效比較

CYP2C19不同基因型患者治療后臨床總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同基因型臨床療效比較 例

2.3 不同基因型不良反應發生情況比較

治療期間主要不良反應有腹瀉、腹脹、腹痛、惡心、頭痛頭暈、肌肉酸痛、心悸等，野生型純合子GG、突變型雜合子GA組、突變型純合子AA組不良反應發生率分別為18.9%、27.0%、63.6%，野生型純合子GG組不良反應發生率明顯低于突變型雜合子GA組(P<0.05)，突變型雜合子GA組不良反應發生率明顯低于突變型純合子AA組(P<0.05)。

3 討論

年齡、性別、疾病、遺傳基因等因素均可產生藥物效應個體差異，其中遺傳基因多態性是導致藥物效應個體差異的重要因素。本研究對127例胃潰瘍患者進行的CYP2C19 G681A位點基因分型結果發現，53例為野生型純合子GG，74例為突變型個體，其中有11例為突變型純合子，占總量8.66%，這略低于文獻[4]報道的中國人群中CYP2C19突變型純合子發生率15%～23%，產生的原因可能與本研究樣本數不夠或對象選取均為胃潰瘍患者有關。

由于基因突變導致CYP2C19酶活性的減低，因此突變型個體在接受由該酶代謝藥物進行常規治療時，藥物體內藥動學、藥效學均有可能發生改變。本研究前期藥代動力學試驗研究[5]發現，受試者在給予30 mg蘭索拉唑后其主要藥代動力學參數如AUC0-t、AUC0-∞基因突變組的值均顯著高于基因野生組，而CLz則明顯低于基因野生組，突變型個體AUC0-t、AUC0-∞、CLz分別相當于野生型個體的2.381、2.572、0.428倍。因此CYP2C19基因多態性是導致蘭索拉唑體內血藥濃度個體差異性的重要因素之一。

本研究進一步探討由基因多態性所導致的蘭索拉唑的藥代動力學特性的改變引起的其療效和不良反應發生的個體差異，結果顯示，CYP2C19不同基因型患者治療后臨床總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，表明蘭索拉唑在不同基因型患者體內均可到達有效治療濃度。然而，不同基因型患者不良反應發生情況卻有顯著差異，野生型個體的不良反應發生率明顯低于突變型個體。因此筆者建議在臨床應用蘭索拉唑時應密切關注CYP2C19基因多態性引起的不良反應率的改變，根據基因型推薦合適臨床應用劑量。

[1] Bertilsson L.Metabolism of antidepressant and neuroleptic drugs by cytochrome p450s:clinical and interethnic aspects[J].Clin Pharmacol Ther，2007,82(5):606-609.

[2] De Morais S M,Wilkinson G R,Blaisdell J,et al.The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans[J].J Biol Chem,1994,269(22):15419-15422.

[3] 陳志輝,侯艷婷,劉勝雄,等.伴托拉鋰聯合鋁碳酸鎂治療消化性潰瘍的療效觀察[J].山東醫藥,2009,49(29):49-50.

[4] Xiao Z S,Goldstein J A,Xie H G,et al.Differences in the incidence of the CYP2C19 polymorphism affecting theS-mephenytoin phenotype in Chinese Han and Bai populations and identification of a new rare CYP2C19 mutant allele[J].J Pharmacol Exp Ther,1997,281(1):604-609.

[5] 嚴非,夏春華,熊玉卿,等.CYP2C19基因多態性對中國人體內蘭索拉唑藥代動力學及其5-羥基代謝通路的影響[J].中國臨床藥理學與治療學,2011,16(12):1397-1402.

(責任編輯：況榮華)

2014-12-29

國家十二五重大專項課題(2011ZX09302-007-03)

矯正，藥師， E-mail：peter_jiao@sina.com。

R573.1

A

1009-8194(2015)08-0007-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.08.003