C B C聯合L D H對白血病、淋巴瘤骨髓侵犯診斷價值的R O C分析研究

萬祥輝，楊細媚，鄒學森

(1、江西省腫瘤醫院，江西 南昌 330029；2、江西省兒童醫院，江西 南昌 330006)

白血病是骨髓造血細胞惡性增殖性疾病；淋巴瘤是一組異質性淋巴細胞異常增殖性疾病，晚期易侵犯骨髓，侵犯率高達15%～63%[1]，血細胞分析是二者重要診斷和鑒別診斷依據[2-4]。LDH也被證實在白血病、淋巴瘤的診斷、預后判斷及療效監測中有重要的臨床意義[5-8]。而CBC聯合LDH在白血病、淋巴瘤骨髓侵犯診斷價值方面的研究國內外未見報道。本研究運用ROC曲線分析我院近三年確診的白血病、淋巴瘤骨髓侵犯患者初診或復發時初次血常規及LDH數據，分析指標對疾病早期篩查的診斷價值，探尋最佳診斷閾值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2010年1月至2013年12月被骨髓細胞學、流式細胞學確診的白血病、淋巴瘤骨髓侵犯患者初診或復發時初次血常規白細胞總數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、淋巴細胞絕對值(L#)、淋巴細胞百分比(L%)、中性粒細胞絕對值(N#)、中性粒細胞百分比(N%)、單核細胞絕對值(M#)、單核細胞百分比(M%)及LDH數據，分為白血病組、淋巴瘤骨髓侵犯組。白血病組包括急性髓細胞白血病(AMY)，急性淋巴細胞白血病(ALL)、慢性粒細胞白血病 (CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)，共 131例，包括男 81例，女 50例，年齡3-81歲，95%的分布區間為13.3~77.4歲。淋巴瘤骨髓侵犯組包括淋巴瘤侵犯骨髓(LBMI)、淋巴瘤細胞白血病(LMCL)，共 129例，包括男 104例，女 25例，年齡6~95歲，95%的分布區間為7~78.8歲。對照組包括肝癌、肺癌、乳腺癌、腸癌、多發性骨髓瘤、除淋巴瘤之外的骨髓轉移癌以及缺鐵性貧血、巨幼細胞性貧血、血小板減低癥、門診發熱病人、健康體檢者，共160例，包括男87例，女73例，4~87歲，95%的分布區間為15~80歲。

1.2 儀器、試劑、軟件：血細胞分析儀為邁瑞BC-5800，試劑為儀器配套試劑 生化分析儀為東芝120，LDH試劑為上海執誠生物科技有限公司提供。兩臺儀器均進行了室內質控監測并通過了衛生部和省臨檢中心的室間質評。統計分析軟件為SPSS18.0。

1.3 方法

1.3.1 單個指標診斷價值的分析 運用ROC曲線分 析 WBC、HB、PLT、L#、L% 、N#、N% 、M#、M% 、LDH單個指標對白血病、淋巴瘤侵犯骨髓的診斷價值，根據曲線下面積(AUC)篩選出具有診斷價值的指標為分析指標。

1.3.2 多個指標聯合診斷價值分析 分別以分析指標90%和95%的診斷特異性對應的界值為閾值，分析多個指標聯合診斷的價值。分析誤診情況，在不影響靈敏度的情況下修正閾值，進一步提高診斷特異性。

1.3.3 建立的篩查標準對白血病、淋巴瘤骨髓侵犯診斷效果評價 分別計算CBC法和CBC+LDH法的診斷靈敏度和特異性，并用配對資料的χ2檢驗分析2種篩查方法對白血病、淋巴瘤骨髓侵犯陽性篩查效果是否存在統計學差異，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 指標的獨立診斷價值 一般認為AUC≤0.5的實驗無診斷價值，0.51~0.69之間有較低的準確性，0.7~0.89之間具有較好的準確性，≥0.9具有很好的準確性。圖 1 為 WBC、HB、PLT、L#、L%、N#、N%、M#、M%、LDH升高對白血病、淋巴瘤侵犯骨髓診斷的ROC曲線。結果顯示WBC、L#、L%、LDH升高具有較好的診斷準確性，AUC分別為0.757、0.820、0.723、0.784；M#升高的 AUC 為 0.582，診斷準確性較低；而 HB、PLT、N#、N%、M%升高的 AUC 均小于0.5，無診斷價值；圖 2 為 WBC、HB、PLT、L#、L%、N#、N%、M#、M%、LDH 減低對白血病、淋巴瘤侵犯骨髓診斷的ROC曲線。結果顯示只有N%減低具有較好的診斷準確性，AUC 為 0.758；HB、PLT、N#減低的AUC為分別為 0.668，0.702，0.504診斷準確性較低； 而 WBC、L#、L%、M#、M%、LDH 減低的AUC均小于0.5，無診斷價值。 篩選出具有診斷價值的分析指標如下。增高有診斷意義的有WBC、L#、L%、LDH、M#； 減低有診斷意義的有 N%、HB、PLT、N#。

圖1 指標升高對白血病、淋巴瘤侵犯骨髓診斷的ROC曲線

圖2 指標減低對白血病、淋巴瘤侵犯骨髓診斷的ROC曲線

2.2 分析指標的聯合診斷價值 N%減低往往是由于L%升高造成，N#減低與WBC減低一致性較好，根據判斷習慣我們用L%升高、WBC減低替代N#減低和N%減低。PLT增高雖然對白血病、淋巴瘤侵犯骨髓無診斷價值，但對慢性粒細胞白血病具有較好的診斷意義[3]，將其納入分析。各分析指標90%、95%的特異性對應的診斷界值如表1所示。

以各指標90%特異性對應的界值為聯合診斷閾值1，各指標95%特異性對應的界值為聯合診斷閾值2。如表2所示，聯合診斷閾值1的靈敏度為95.4%(248/260)，特異性為 55%(88/160)；聯合診斷閾值2的靈敏度為86.5%(225/260)，特異性為73.8%(118/160)。根據漏診率要小于5%的要求[9]，將聯合診斷閾值1作為白血病、淋巴瘤骨髓侵犯篩查標準。我們發現將WBC、L%的診斷界值分別提高到WBC≥20×109/L，L%≥52%，可將特異性提高到60.6%(97/160)且不影響靈敏度，而替換其它指標則會增加漏診例數。同時還發現陽性組中WBC≥20×109/L 有 139 例，占 53.5%(139/260)。 這139例患者 CBC 均存在 Hb、PLT、L#、L%、WBC 分類一項或多項異常情況。因此我們認為，當WBC≥20×109/L，Hb、PLT 不減低，L#、L%、PLT 不增高，不存在不能分類或分類不全的情況，則可排除白血病及淋巴瘤骨髓侵犯的可能性。這一特征可有效排除部分因細菌感染致WBC、M#增高造成的假陽性情況，可使特異性進一步提高到62.5%(100/160)。我們將上述建立的篩查標準稱為CBC+LDH法，若剔除LDH指標則為CBC法。

2.3 建立的篩查標準對白血病、淋巴瘤骨髓侵犯診斷效果評價 CBC法和CBC+LDH法對白血病、淋巴瘤骨髓侵犯的診斷靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為 92.3%、66.9%、81.9%、84.3%；95.4%、62.5%、80.5%、89.3%。2種方法陽性篩查效果CBC+LDH法優于CBC法 (χ2=6.125，P<0.05)，兩種方法有統計學差異。

表1 分析指標90%、95%特異性對應的診斷界值

表2 2種方法對白血病、淋巴瘤骨髓侵犯診斷價值比較

表3 2種方法分別對白血病組、淋巴瘤骨髓侵犯組的診斷價值比較

表4 2種方法對白血病、淋巴瘤骨髓侵犯的陽性篩查效果比較

3 討論

外周血象對白血病的早期篩查、診斷、鑒別診斷具有重要價值已被世人認知[3,10]，但至今卻未建立一個白血病早期外周血篩查公認標準。本文建立的CBC法篩查規則有如下8條。(1)WBC≥20×109/L 或≤2.7×109/L(2)Hb≤60 g/L(3)PLT≤55×109/L或≥355×109/L(4)L#≥3.5×109/L(5)L%≥52%(6)M#≥0.7×109/L(7)WBC不能分類或分類不全(8)當WBC≥20×109/L，Hb、PLT 不減低，L#、L%、PLT 不增高，不存在WBC不能分類或 分類不全情況，則可排除白血病及淋巴瘤骨髓侵犯的可能性。引入指標LDH≥400U/L，建立CBC+LDH法，對成人急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤侵犯骨髓篩查的靈敏度、陰性預測值分別提高到95.4%、89.3%，要優于CBC法。

由于淋巴瘤骨髓侵犯患者中有一部分淋巴瘤細胞不會侵犯到外周血[4]，不會導致外周血象異常變化，所以2種方法對白血病組的篩查效果要好于淋巴瘤骨髓侵犯組。發現有診斷價值的原始、幼稚細胞是外周血復片主要目的之一，而白血病、淋巴瘤是臨床常見的兩種最易侵犯外周血的惡性腫瘤。CBC+LDH法對白血病、淋巴瘤骨髓侵犯陽性篩查率達95.4%。若以鏡檢發現原始+幼稚細胞≥1%為陽性標準，則陽性篩查率可達98.2%(224/228)。因此CBC+LDH對白血病、淋巴瘤骨髓侵犯篩查規則亦可作為外周血復片的參考依據，當符合篩查規則時應涂片鏡檢，發現原始+幼稚細胞≥1%，則提示需要進一步做骨髓細胞學檢查。

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