探討血漿同型半胱氨酸水平與阿爾茨海默病患者認知功能評分的相關性

王變榮 時建銓 顧小花 韋存勝 潘曉東 孫奕 張長春 徐俊

探討血漿同型半胱氨酸水平與阿爾茨海默病患者認知功能評分的相關性

王變榮 時建銓 顧小花 韋存勝 潘曉東 孫奕 張長春 徐俊

目的 探討血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平與阿爾茨海默病(AD)患者認知功能評分的相關性。 方法 選取AD患者39例,認知功能正常者44例,收集2組患者性別、年齡、受教育程度、24 h平均血壓、血糖、總膽固醇、Hcy情況,采用Addenbrooke改良認知評估量表(ACE-R)及認知障礙簡明評價表(Cog-12)進行認知功能測評,利用Logistic回歸模型分析影響認知功能減退的危險因素。 結果 AD組Hcy水平高于認知功能正常組,差異具有統計學意義(P<0.05); Logistic回歸分析顯示年齡和Hcy是認知功能減退的危險因素, Hcy水平與注意力定向力、記憶、語言、視空間評分有相關性,與語言流利性評分無明顯相關性。 結論 高Hcy是老年患者認知功能減退的危險因素。

阿爾茨海默病; 同型半胱氨酸; Addenbrooke改良認知評估量表; 認知障礙簡明評價表

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以進行性認知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變,隨著人口老齡化進展,AD已成為嚴重致殘疾病之一,早期診斷、早期治療成為臨床探索重點。而AD發病機制尚未明確,腦脊液中β淀粉樣蛋白(Aβ)和 tau 蛋白是AD診斷主要生物標志物,但由于老年患者腦脊液獲取困難,使其在臨床應用中受到限制,尋找簡便準確的生物標志物成為研究熱點。越來越多證據表明,血管性危險因素在AD發病及進展中起重要作用,高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)與AD發病具有一定相關性,多項橫斷面及縱向研究表明高Hcy血癥是認知功能損害的獨立危險因素[1-3],但也有些研究認為高Hcy與認知損害無關[4]。血清Hcy能否成為AD外周標志物值得探討。

Addenbrooke改良認知評估量表(the Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R)對 AD的研究已得到國際上認可并得到廣泛的運用。本研究旨在探討血清Hcy水平與ACE-R評分相關性,以期發現Hcy是否為AD危險因素,為AD早期診斷、干預提供新靶點。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2013年9月至2014年7月江蘇省老年醫院神經科病房及記憶減退門診就診AD患者39例,認知功能正常者44例,研究對象共83例,男49例,女34例,男女比例為1.4:1;AD組男25例,女14例,認知正常組男24例,女20例,2組患者性別比例無明顯統計學差異(P=0.105);AD組年齡為62～90歲,平均(79.03±7.51)歲,認知正常組年齡為55～82歲,平均(68.75±9.89)歲,2組患者年齡具有統計學差異(P=0.000);所有患者均接受教育,受教育時間3～15年,平均(11.96±3.44)年。上述患者診斷符合美國精神病學會制定的第四版精神疾病診斷與統計手冊。排除標準:(1)急性心腦血管病患者;(2)既往或現在正在飲酒或吸煙者;(3)合并抑郁、其他影響認知功能疾病者;(4)正在服用維生素B6、B12、葉酸及其他影響Hcy代謝藥物者。

1.2 方法

1.2.1 血漿Hcy水平測定:空腹靜脈采血3 ml,EDTA抗凝并分離血漿,采用循環酶法在羅氏P800全自動生化分析儀上檢測血漿Hcy,正常參考值范圍為5～15 μmol/L。

1.2.2 認知功能評估:(1)ACE-R量表:因ACE-R包含了簡易智能狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE),研究對象應用ACE-R進行認知測評的同時也可以得到 MMSE的結果。ACE-R總分為100分,目前常用的認知功能損害篩查界值是ACE-R≤83分[5],MMSE 總分為30分,根據教育程度以下列臨界值為認知功能損害篩查界值,文盲組<17分,小學組<20分,中學組<22分,大學或以上組<23分。(2)認知障礙簡明評價表(cognitive-12 scale,Cog-12):由2部分組成,第一部分是對患者思維判斷及學習記憶能力的評估,即AD8部分;第二部分是新增部分,主要是對患者精神行為及語言能力的檢查,包括心理情緒、行為異常、個性改變及語言能力4個方面的內容,每一項均從無到顯著影響日常生活能力分為5個等級,記為0～4 分。 Cog-12評分越高,表示其認知功能越差。所有量表均由經統一培訓的神經內科專業醫師進行評估,所有受試者在評估期間均保持良好的精神狀態和較好的依從性,并簽署知情同意書。

1.2.3 糖化血紅蛋白、總膽固醇、24 h平均血壓測定:留取空腹靜脈血5 ml,分離血清,采用羅氏P800全自動生化分析儀檢測總膽固醇,采用ELISA法測定空腹抗凝靜脈血中糖化血紅蛋白水平。應用Mobil-O-Graphy動態血壓監測系統對所有患者進行血壓監測,取平均血壓值作為該患者的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.3 統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件。計量資料以均數±標準差表示,組間比較用t檢驗,采用Pearson 相關分析及Logistic回歸分析AD影響因素,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組基本資料、認知功能與Hcy關系 2組間患者年齡比較具有統計學差異(P=0.000),文化程度在2組之間無明顯差異(P=0.106),2組患者平均血壓、糖化血紅蛋白、總膽固醇之間無明顯差異(P>0.05)。AD組血Hcy水平明顯高于認知正常組,差異具有統計學意義(P=0.002),AD組Cog-12評分顯著高于認知正常組(P=0.000)。AD組MMSE評分、ACE-R評分顯著低于認知正常組(P<0.01)。見表1。

表1 2組基本資料、生化及認知功能指標比較

注:與認知正常組比較,**P<0.01

2.2 Hcy與認知功能關系 將研究對象分為高Hcy組(Hcy≥15 μmol/L)和正常Hcy組(Hcy<15 μmol/L),觀察2組間認知功能差異。2組患者的年齡、文化程度、平均血壓、糖化血紅蛋白、總膽固醇比較無統計學差異(P>0.05)。2組患者MMSE、Cog-12、ACE-R評分差異具有統計學意義(P<0.05)。2組研究對象之間注意力及定向、記憶、語言及視空間評分均具有統計學差異(P<0.05), 語言流利性評分無統計學差異。見表2。

表2 2組患者一般資料、生化指標及認知功能評分

注:與正常Hcy組比較,*P<0.05,**P<0.01

2.3 Hcy與認知功能評分相關性分析 Hcy與認知功能評分相關分析結果顯示,Hcy與MMSE、ACE-R評分呈負相關,與Cog-12評分成正相關(P<0.05),Hcy水平與MMSE、Cog-12、ACE-R、注意力和定向、記憶力、語言、視空間具有相關性,與語言流利性無相關性。Hcy水平與年齡、文化程度無明顯相關性(P>0.05)。

2.4 認知功能的影響因素分析 將年齡、性別、文化程度、Hcy、糖化血紅蛋白、平均血壓、總膽固醇進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,高年齡、高Hcy是認知功能損害的獨立危險因素(P<0.05或0.01)。見表3。

表3 認知功能減退的影響因素

3 討論

神經心理評估在AD臨床診斷中具有重要作用,MMSE因其簡便快速而成為AD常用認知功能評估量表,但MMSE涵蓋認知領域較少,主要關注記憶和語言功能,缺少對執行功能、抽象思維等的評估,同時存在“天花板效應”和“地板效應”,故對AD診斷缺乏敏感性。ACE量表是由英國劍橋大學制定的認知功能評估工具[6],而Mioshi等[7]于2006年對ACE量表進行了修正,使其具有更高的準確性以及心理學特性,稱之ACE-R。ACE-R不僅是對MMSE的擴展,更能對認知功能多個領域進行快速評估,尤其是非記憶功能有獨特優勢,ACE-R測評包含注意力及定向、記憶、語言流利性、語言及視空間等多個項目,但ACE-R缺乏對情緒情感障礙、行為異常的評價,而這2項是AD重要癥狀,并加重認知損害,為此本課題組制定了認知障礙簡明評價表(Cog-12)。Cog-12對中重度AD患者有較好的區分能力,其敏感度高達90.9%,特異度達70.5%[8],其對早期輕度AD及輕度認知功能障礙也具有較高敏感性。Cog-12與ACE-R評分存在顯著負相關[9],其操作簡便快速,可作為ACE-R測評的簡化版,同時還可以早期發現受試者情緒改變及行為異常。工作人員通過問卷和圖片等形式進行測試,其包括5個方面神經心理學領域:定向和注意力、記憶、語言流利性、語言、視覺空間功能,總分為100分[10]。無論從定性和定量的角度,還是對于患者的認知特征,各個認知測試項目都能提供一個更完整的描述,進而更加全面了解AD的認知功能,并且ACE-R對認知功能的檢測具有較高的敏感性[10]。課題組的前期研究以ACE-R量表作為Cog-12 量表的效度檢驗標準,結果顯示Cog-12量表與ACE-R呈顯著負相關,且相關程度顯著優于MMSE,提示Cog-12量表對于認知功能檢測具有良好的效度[9]。

Hcy是人體內含硫氨基酸的一個重要的代謝中間產物,高Hcy血癥被認為是冠心病、腦梗死等心腦血管疾病的新型危險因子[11]。越來越多證據提示高Hcy與癡呆患者認知功能減退有關[12-13],研究者發現在正常老年患者及輕度認知功能障礙患者中Hcy水平升高也與認知功能下降相關[14]。

Hcy對認知功能影響可能是通過血管和神經雙重損害發揮作用。其機制可能包括以下方面：(1)對神經系統的直接毒性:Hcy可激活 N-甲基D-天門冬氨酸受體，其具有神經細胞毒性,轉化產物具有興奮毒性作用,促進神經細胞死亡;(2)高水平的Hcy能提高細胞內活性氧的合成量,同時對細胞內的抗氧化系統酶類產生抑制作用,能夠直接提高內皮細胞內的氧化損傷程度,使一氧化氮等血管活性物質分泌增加,增加血管擴張功能的紊亂;(3)高Hcy與葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏相關[15];(4)高Hcy與腦梗死、腦萎縮、海馬萎縮、無癥狀性腔隙性腦梗死相關[16-17];(5)動物實驗顯示高水平Hcy加速轉基因AD小鼠Aβ沉積及tau蛋白磷酸化[18],而Aβ及tau蛋白是目前公認的AD兩大病理損害。

本課題選取研究對象文化程度相對較高,平均受教育(11.96±3.44)年,AD組及對照組文化程度無明顯差異,這與Collie等[19]的研究結果一致,他們發現認知功能與受教育年限無關。本課題所測血壓、血脂、血糖均為經藥物控制后水平,正常對照組與AD患者之間在血壓、總膽固醇、糖化血紅蛋白水平無統計學差異,但不能排除血壓、血脂、血糖也是AD發病的危險因素。Elias等[14]報道認為年齡與血漿Hcy存在明顯正相關性,而我們數據顯示Hcy水平與年齡無關,這可能與不同人群飲食習慣及生活方式等差異有關。早期研究發現年齡是認知功能減退的獨立危險因素,本研究再次證實了該觀點。本研究同時發現Hcy升高是認知功能減退的獨立危險因素,Hcy水平與MMSE及ACE-R評分呈負相關,與Cog-12評分呈正相關,Hcy水平與MMSE、ACE-R、注意力和定向、記憶力、語言及視空間評分具有相關性,與語言流利性評分無相關性,提示其可能在AD發生發展中起到一定作用,但本文樣本量偏少,尚需大規模隨機對照試驗進一步證實。Cog-12量表與MMSE及ACE-R評分存在顯著負相關,對AD患者檢測靈敏度高,并且可以早期發現患者情緒情感障礙及行為異常,量表簡單易懂,評估方便快速,值得臨床推廣。

[1] Schafer JH, Glass TA, Bolla KI, et al. Homocysteine and cognitive function in a population-based study of older adults[J]. J Am Geriatr Soc, 2005, 53(3): 381-388.

[2] Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease[J]. N Engl J Med, 2002, 346(7): 476-483.

[3] Prins ND, den Heijer T, Hofman A, et al. Homocysteine and cognitive function in the elderly: the Rotterdam Scan Study [J]. Neurology, 2002, 59(9): 1375-1380.

[4] Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, et al. Plasma homocysteine levels and risk of Alzheimer disease[J]. Neurology, 2004, 62(11): 1972-1976.

[5] Reyes MA,Perez-Lloret S,Roldan Gerschcovich E,et al. Addenbrooke’s Cognitive Examination validation in Parkinson’s disease[J].Eur J Neurol, 2009, 16(1):142-147.

[6] Mathuranath PS,Nestor PJ,Berrios GE,et al.A brief cognitive test battery to differentiate Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia[J].Neurology, 2000, 55(11):1613-1620.

[7] Mioshi E,Dawson K,Mitchell J,et al.The Addenbrooke’s cognitive examination revised(ACE-R):a brief cognitive test batery for dementia screening[J].Int J Geriatr Psychiatry, 2006, 21(11):1078-1085.

[8] 梅剛,陸蓉,徐俊,等.認知障礙初步評價表在中重度阿爾茨海默病中的初步應用[J]. 南京醫科大學學報:自然科學版, 2014,34(5):637-640.

[9] 韋存勝,徐俊,孫彬,等.Cog-12量表在篩查慢性腎衰竭患者認知功能障礙中的應用[J].中國神經免疫與神經病學雜志, 2014,21(5):319-322.

[10]蔡荇, 徐俊. Addenbrooke 改良認知評估量表的研究和應用[J].實用老年醫學,2015,29(3):245-248.

[11]Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotidartery stenosis [J]. N Engl J Med, 1995, 332(5):286-291.

[12]Petras M, Tatarkova Z, Kovalska M, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders[J]. J Physiol Pharmacol, 2014, 65(1):15-23.

[13]Hooshmand B, Polvikoski T, Kivipelto M, et al. Plasma homocysteine, Alzheimer and cerebrovascular pathology: a population-based autopsy study[J]. Brain, 2013, 136(Pt 9):2707-2716.

[14]Elias MF, Sullivan LM, D’Agostino RB, et al. Homocysteine and cognitive performance in the Framingham Offspring Study: age is important [J]. Am J Epidemiol, 2005, 162(7):644-653.

[15]Smith AD. Homocysteine, B vitamins, and cognitive deficit in the elderly [J]. Am J Clin Nutr, 2002, 75(5):785-786.

[16]Matsui T, Arai H, Yuzuriha T, et al. Elevated plasma homocysteine levels and risk of silent brain infarction in elderly people [J]. Stroke, 2001, 32(5):1116-1119.

[17]David Smith A, Smith SM, de Jager CA, et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial [J]. PLoS One, 2010, 5(9):e12244.

[18]Li JG, Chu J, Barrero C, et al. Homocysteine exacerbates β-amyloid pathology, tau pathology, and cognitive deficit in a mouse model of Alzheimer disease with plaques and tangles[J].Ann Neurol,2014, 75(6):851-863.

[19]Collie A, Maruff P, Shafiq-Antonacci R, et al. Memory decline in healthy older people implications for identifying mild cognitive impairment[J]. Neurology, 2001, 56(11):1533-1538.

Relationship between plasma homocysteine and cognitive functions in Alzheimer’s disease patients

WANGBian-rong,GUXiao-hua,WEICun-sheng,PANXiao-dong,SUNYi,ZHANGChang-chun,XUJun.DepartmentofNeurology,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China;SHIJian-quan,DepartmentofNeurology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

Objective To investigate the relationship between plasma homocysteine (Hcy) and cognition function assessed by Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R) and Cognitive-12 scale (Cog-12) in patients with Alzheimer’s disease(AD). Methods Thirty-nine patients with AD and forty-four healthy controls were enrolled in the study. The general clinical data and serum biochemical were collected. Cognitive functions were assessed using ACE-R and Cog-12 scale. Multiple Logistic regression analysis was conducted to investigate the risk factors of the decrease of cognitive functions. Results Hcy level in AD group was significantly higher than that in control group(P<0.05). Statistically significant inverse association was found between plasma Hcy and ACE-R scores after adjustment for age, education years, mean blood pressure,glycosylated hemoglobin and total cholesterol. Statistically significant negative correlation was found between plasma Hcy level and orientation, attention, memory, language and visuospatial scores of ACE-R scale but not verbal fluency scores. Statistically significant positive correlation was found between plasma Hcy level and Cog-12 scale. Conclusions Hcy level is the risk factor of dementia in elderly subjects.

Alzheimer’s disease; homocysteine; Addenbrooke’s cognitive examination-revised; cognitive-12 scale

210024江蘇省南京市,江蘇省老年醫院神經科(王變榮,顧小花,韋存勝,潘曉東,孫奕,張長春,徐俊); 210006江蘇省南京市,南京醫科大學附屬南京醫院神經科(時建銓)

徐俊,Email: neurojun@126.com

R 749.16

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.11.010

2015-01-16)