腦癱患兒的骨密度研究進展

郭英英，郝燕

腦性癱瘓是一組持續存在的中樞性運動和姿勢發育障礙、活動受限癥候群，這種癥候群是由于發育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷所致。腦癱的運動障礙常伴有感覺、知覺、認知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發性肌肉骨骼問題[1]。除上述臨床表現，近年學者發現無論是能夠移動的腦癱，即粗大運動功能分級(gross motor function classification system，GMFCS)Ⅰ-Ⅲ級或是未能移動的腦癱(即GMFCS Ⅳ-Ⅴ級)都存在骨密度低的風險[2-3]。尤其對于中重度腦癱兒童(GMFCSⅣ-Ⅴ級)低骨密度發病率為77%，9歲以上高達86%[4]，低骨密度增加骨折風險，所以這類兒童在日常生活(例如穿衣、轉移、如廁等)更容易發生骨折。另外由于嚴重腦癱患兒常伴有語言表達困難，導致骨折診斷延遲和并發癥的產生。然而目前對腦癱患兒骨健康相關的研究的綜述較少，因此有必要就腦癱低骨密度發生的原因、評估與干預進行綜述，旨在為預防和治療腦癱患兒低骨密度等臨床工作提供幫助與指導。

1 腦癱患兒低骨密度原因

1.2 營養不良 腦癱患兒營養不良發生率約為56.4%，吞咽困難、難以表達饑餓等是其出現營養不良重要原因[6]，并導致腦癱患兒維生素D、鈣磷等的攝入量較正常兒童低。維生素D是一種重要的脂溶性維生素，能夠保證人體肌肉骨骼的正常生長發育，同時通過維持血液中鈣和磷的水平，在骨骼礦化中起關鍵作用。維生素D在生物上是惰性的，需要經2次羥基化在腎臟激活為有生物活性的1,25-二羥維生素D [1,25(OH)2D]，羥化后的[1,25(OH)2D]可以維持血鈣的正常范圍。其原理是通過增加腸道對鈣的吸收，同時向骨中干細胞發出信號，使其成為成熟的破骨細胞，這些破骨細胞將鈣從骨骼中釋放到血液循環中，維持了血液中足夠的鈣和磷水平實現骨骼礦化[11]。腦癱患兒缺乏充足的陽光照射和喂養困難情況，再者維生素D和鈣的攝入與儲備逐漸減少，腸道對鈣的吸收從30%～40%下降到10%～15%，血鈣水平降低導致甲狀旁腺激素分泌增加，甲狀旁腺激素在腎臟消耗磷間接將[25(OH)D]轉化為[1,25(OH)2D]，低磷血癥進而導致循環中[1,25(OH)2D]增加，[1,25(OH)2D]誘導破骨細胞為成熟破骨細胞，破骨細胞釋放鹽酸和蛋白水解酶，溶解骨和基質，進而導致骨密度降低[12]。

1.3 抗癲癇藥物的使用 約有50%的腦癱患兒患有癲癇[13]。近年來，相關研究發現長期使用抗癲癇藥物(antiepileptic drug，AED)可能影響骨的正常代謝，導致骨密度降低，增加骨折風險[14]。AED藥物主要是肝酶誘導型藥物，主要作用于P450細胞色素肝酶，使其誘導抗癲癇藥物改變負責維生素D代謝的酶的活性，進而出現[1,25(OH)2D]含量增加，鈣吸收減少，從而繼發性甲狀旁腺功能亢進，骨吸收增加，骨質流失加速等問題[15-16]。從血清和尿液檢測出骨吸收和降解的生化標志物濃度升高，也表明抗癲癇藥物引起骨代謝失衡，最終導致骨量的流失加速骨密度降低[17]。

1.4 生長激素 生長激素(growth hormone，GH)及其代謝物胰島素樣生長因子是一種重要的骨重塑調節激素[18]。IGF-1通過調節成骨細胞的分化功能促進骨形成，并作為一種逆向的GH-IGF-1促進骨重建。與GH-IGF-1軸相關的疾病通常與骨代謝的顯著改變有關，腦癱患者IGF-1減少，骨量丟失骨密度降低[7]。

2 骨密度的評估

由于營養不良、長期服用AED和缺乏活動導致腦癱骨密度降低，因此定期監測和評估腦癱患兒的骨密度對預防和及時治療中重度腦癱尤為重要。定期監測骨密度可實現對骨質疏松的“早發現、早診斷、早治療”，減少骨折的發生風險。目前，已開發出多種骨密度評估方法，如雙能X吸收(dual radiograph absorptiometry，DXA)、外周定量計算機斷層掃描 (peripheral quantitative computed tomography, pQCT)和骨定量超聲成像(bone quantitative ultrasonograghy，QUS)等。但沒有一種方法可以充分評估腦癱患兒的骨密度。因為骨類型(皮質骨和小梁骨)在不同的骨骼區域有所不同，例如，骨小梁組織主要見于椎骨、跟骨和長骨的末端，而皮質骨組織主要見于長骨的軸部[19]，這為準確評估骨密度增加了難度。

2.1 評估工具及評價標準

2.1.1 雙能X吸收 DXA工具具有掃描時間短、簡單精確度好等特點，是大多數兒科目前評估骨密度的最常用方法之一。該方法受軟組織的影響，所以主要評估腰椎和股骨遠端等周圍骨的骨密度狀況，再者由于DXA為局部二維骨密度評估，受骨骼大小、骨骼幾何形狀和骨強度差異影響，且DXA無法區分皮質骨和小梁骨，因此在一定程度上限制了骨密度評估的效果[12]。在臨床中，對骨密度進行分級以確定骨量，根據WHO骨密度分類法，Z值用于兒童的骨密度測量，評估標準為被測者骨密度Z值<2.5個標準差時，則為骨質疏松；Z值在1～1.5個標準差范圍內為骨量減少；≥1個標準差為骨量正常[20-21]。

2.1.2 外周定量計算機斷層掃描 pQCT提供三維骨密度評估，該方法不受骨骼大小、骨骼幾何形狀和骨骼強度的影響，同時可以進行骨小梁和骨皮質獨立評估[22]，并且和DXA有良好的一致性。疾病或治療時小梁骨往往最先受到影響，因此單獨分析小梁骨的骨密度可能更有利于及早發現問題，但在腦癱患兒使用pQCT掃描時，會因為腦癱患兒肌肉攣縮，沒有人固定位置等問題無法獲得數據，再者pQCT設備大、輻射劑量遠高于DXA，且費用昂貴，所以臨床應用難以推廣，其中pQCT骨密度評價標準與DXA均相同。

2.1.3 骨定量超聲成像 QUS是一種反映骨結構特性的測量方法，最大優點是無創無輻射操作簡單、可根據患者需要適當移動，在病床上即可完成對患者的骨密度評估，QUS技術除檢測骨質礦化程度外，還能提供更多關于骨質量的信息，包括骨彈性、骨基質微觀結構等，還可評估骨折風險[23]。但是因為受軟組織的影響，所以該方法首先應用于足跟骨的骨密度測定，無法進行腦癱患兒椎骨和股骨遠端常見部位骨折的測定，再者QUS在國際上沒有參考值，所以臨床應用受到限制[21]。

3 預防與治療

3.1 物理治療

3.1.1 站立負重訓練 中重度腦癱患兒的骨密度問題，主要是由于負重減少，骨骼失去機械應力刺激，出現骨密度骨強度降低。Kim等[24]的Meta分析表明負重運動可顯著改善股骨骨密度，但對腰椎骨密度無影響，其原因可能是腦癱常期久坐對腰椎施加機械性壓力，但向股骨傳遞機械性力較小，所以骨折常發生在股骨遠端，負重運動增加股骨骨密度，從而減少股骨遠端骨折發生。Ozel等[25]設計隨機對照試驗，訓練內容包括熱身、從坐到立負重訓練、漸進的阻力自行車運動訓練，經過12周訓練后，與常規對照組比，實驗組肌肉力量增加、骨密度改善好于對照組。

3.1.2 減重步行訓練 Han等[26]進行隨機對照研究，對比腦癱(GMFCSⅤ級)與正常兒童的股骨頸骨密度，腦癱患兒減重狀態并且人工輔助情況下步行訓練(每天至少2h，每周5d以上)， 隨訪6個月后骨密度增加，減重步行訓練可以作為一種治療腦癱患兒骨質疏松的方法，加入康復計劃的訓練內容中。不可強行進行站立，應該綜合評估使用適合患者的方法改善其骨密度。

3.1.3 全身振動訓練 物理治療除站立負重之外，近些年全身振動訓練在腦癱患兒肌肉骨骼方面逐漸發揮更大作用[27]。Gusso等[28]通過一項臨床試驗來研究全身振動訓練(whole body vibration training，WBVT)對青少年和青壯年腦癱肌肉功能和骨骼健康影響，研究發現40名腦癱(GMFCS II-III級)在20Hz的振動板上接受20周的WBVT(每天9min，每周4次)后全身骨密度顯著增加。Ritzmann等[29]通過Meta分析發現極速短時振動訓練可降低腦癱患兒反射性興奮性、痙攣和協調能力缺陷，并且對力量、步態和行動能力等運動能力有積極影響，長時振動訓練還可增加肌肉質量和骨骼礦物密度。振動訓練(vibration training，VT)作為一種非藥理學方法可改善腦癱癥狀，補充和鞏固常規治療(物理治療和藥物治療)療效。

3.2 營養補充 營養補充是預防和治療骨密度低的重要途徑。為保障和提高腦癱患兒的骨健康，首先需要保證腦癱患兒的營養攝入充足，言語治療師需要了解腦癱患兒喂養困難的原因，并由消化科醫師根據腦癱患兒的營養需要針對性的食物攝入和營養補充，還需要評估食物是否安全充分消化吸收。言語治療師和作業治療師需要給腦癱患兒制定每日飲食計劃，提供營養豐富的食物包括肉類、水果、蔬菜、全谷物和奶制品，能夠滿足每日能量攝入[30]。除宏觀營養外，還需注意對微量元素的補充，主要通過食物適當補充攝入鈣、磷、維生素D、鋅和鎂，如通過攝入乳制品、豆制品、魚類等補充鈣。但由于鈣補給與心血管事件存在相關聯[31-32]，對有進食困難的兒童，應在醫師指導下評估鈣的最佳攝入量，按需補給。除此之外，維生素D的補充也是需要的，一般建議血清25-羥基維生素D水平至少大于30ng/mL，按處方每天口服10萬～60萬單位維生素D，特別是對缺乏陽光照射的腦癱患兒，每天要額外補充1000至8000國際單位維生素D[8，33]。在條件允許的情況下，建議每周三次，每次10～15min的日曬。在陽光的作用下，可提供人體所需的大部分維生素D，同時，還建議腦癱共患癲癇患者適當減少肝酶誘導型AED的使用，例如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平和丙戊酸鹽等[34]，在AED無法替換時，可在服用AED同時加服維生素D，以減少對骨密度的影響。

3.3 藥物治療 雙磷酸鹽是第一個用于兒童骨脆性疾病治療。經FDA批準的雙磷酸鹽主要有依地磷酸鹽、帕米磷酸鹽、阿侖磷酸鹽、伊班磷酸鹽和西磷酸鹽。該藥主要通過中斷破骨細胞形成過程中的甲羥戊酸途徑，來促進破骨細胞凋亡和抑制骨吸收，實現對骨的保護。兒童組織形態學研究表明，雙磷酸鹽不會減少骨生長和小梁骨形成或骨膜骨的形成，相反小梁骨數目和皮質寬度都會增加；還可促進正在進行的骨生長和建模，從而顯著增加骨量和強度[35-36]。Kim等[37]的Meta分析顯示雙磷酸鹽可顯著提高腦癱骨密度，但治療劑量和周期尚缺乏一致定論。即便雙磷酸鹽可增加骨密度，但其減少骨折方面的隨機對照試驗研究仍是有限的，再者雙磷酸鹽預防性用于腦癱的證據尚且缺乏，所以雙磷酸鹽對腦癱骨健康的影響還需進一步研究。除雙磷酸鹽外，生長激素也可被用于腦癱骨相關疾病的治療，在生長激素及其代謝物IGF-1的作用下，促進成骨細胞分化成骨。

4 總結

綜上所述，無論是可移動的腦癱患兒亦或是不能移動的腦癱患兒均會出現骨密度降低，因此早期評估隨訪腦癱患兒骨密度尤為重要。其中活動能力受限是其骨密度降低最主要的原因，而物理治療主要包括站立負重、減重訓練和全身振動訓練可顯著改善腦癱患兒骨密度、減少骨折發生，除物理治療外，營養支持與藥物干預也可起到很好治療效果廣泛應用于臨床。