得必泰治療消化性潰瘍的Meta分析

徐婷婷　嚴(yán)展鵬　安振濤

【摘要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)得必泰顆粒治療消化性潰瘍的臨床療效。方法：使用中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（重慶維普）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PUBMED等數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)得必泰鉍顆粒治療消化性潰瘍的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，數(shù)據(jù)采用軟件RevMan 5.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共有9篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)841例患者滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示得必泰顆粒治療消化性潰瘍的總有效率好于常規(guī)使用的藥物[Total合并=3.17，95%CI（2.07，4.85），P<0.00001]，且其效果優(yōu)于雷尼替丁[Total合并=4.10，95%CI（1.68，10.01），P=0.002]，與甲硝唑及阿莫西林聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于硫糖鋁與甲硝唑及阿莫西林聯(lián)合應(yīng)用[Total合并=3.47，95%CI（1.69，7.11），P=0.0007]，與雷貝拉唑、阿莫西林及克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)效果優(yōu)于雷貝拉唑、阿莫西林及克拉霉素的三聯(lián)療法[Total合并=3.03，95%CI（1.38，6.63），P=0.006]。試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。結(jié)論：配合使用得必泰顆粒對(duì)消化性潰瘍的治療效果要比常規(guī)使用的藥物治療效果更好。

【關(guān)鍵詞】 得必泰（復(fù)方鋁酸鉍顆粒）； 消化性潰瘍； Meta分析

【Abstract】 Objective：To assess the efficacy of Bismutll Aluminate Compound Granules in the treatment of peptic ulcer.Method：The databases of Chinese biomedical literature database（CBM），Chinese science and technology periodical database（Chongqing vip），China hownet（CNKI），Wanfang data and PUBMED were used to search the literatures about Bismutll Aluminate Compound Granules in the treatment of peptic ulcer.The software of RevMan 5.2 was used for statistic analysis.Result：Nine randomized controlled trials，including 841 patients met the inclusion criteria.Results showed that the total effective rate of Bismutll Aluminate Compound Granules in the treatment of peptic ulcer was better than that of routine drugs [total merge=3.17，95%CI（2.07，4.85），P<0.00001].The efficacy of Bismutll Aluminate Compound Granules was better than Ranitidine[total merge=4.10，95%CI（1.68，10.01），P=0.002].The effect of Bismutll Aluminate Compound Granules together with Metronidazole and Amoxicillin was better than Sucralfate together with Metronidazole and Amoxicillin[total merge=3.47，95%CI（1.69，7.11），P=0.0007].The effect of joining Bismutll Aluminate Compound Granules was better than the only use of Rabeprazole Azole，Amoxicillin and Clarithromycin [total merge=3.03，95%CI（1.38，6.63），P=0.006].There were no significant side effects in these trials.Conclusion：The effect of Bismutll Aluminate Compound Granules Granules in the treatment of peptic ulcer is more outstanding than conventional drug treatment.

【Key words】 Bismutll Aluminate Compound（Compound Bismuth Aluminate Granules）； Peptic ulcer； Meta-analysis

First-authors address：The Academy of Traditional Chinese Medicine of Jiangsu Province（Branch Institute of China Academy of Chinese Medical Sciences in Jiangsu Province），Nanjing 210028，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.35.010

得必泰（復(fù)方鋁酸鉍顆粒）是一種中西藥復(fù)合的顆粒制劑（遼寧奧達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)），作為抗酸、收斂藥常用于消化性潰瘍及慢性胃炎的治療[1-2]。有關(guān)得必泰治療消化性潰瘍的臨床研究已見(jiàn)一些報(bào)道，但缺乏對(duì)其治療消化性潰瘍的療效和安全性系統(tǒng)、全面評(píng)價(jià)。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta-分析方法將得必泰與質(zhì)子泵抑制劑、抗幽門(mén)螺桿菌的三聯(lián)療法藥物等其他藥物治療消化性潰瘍的療效及安全性進(jìn)行比較評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括采用盲法和非盲法。（2）研究對(duì)象：①納入經(jīng)胃鏡檢查確診為消化性潰瘍的患者；②性別不限，年齡不限。（3）干預(yù)措施：①治療組使用得必泰，或得必泰合并對(duì)照藥物；②對(duì)照組采用對(duì)照藥物（雷尼替丁、法莫替丁、奧硝唑、硫糖鋁聯(lián)合阿莫西林及甲硝唑、雷貝拉唑聯(lián)合克拉霉素及阿莫西林）。（4）結(jié)局指標(biāo)：①以臨床控制痊愈、顯效、有效、無(wú)效等作為療效指標(biāo)；②幽門(mén)螺旋桿菌以陰性、陽(yáng)性為療效指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（2）非臨床試驗(yàn)；（3）不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（4）數(shù)據(jù)無(wú)法提取或合并的文獻(xiàn)；（5）觀察組與對(duì)照組均使用了得必泰進(jìn)行治療；（6）只采用得必泰進(jìn)行治療，但沒(méi)有進(jìn)行對(duì)照組的試驗(yàn)。（7）治療組中的對(duì)照藥與對(duì)照組中的對(duì)照藥不一致的試驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 使用中文檢索詞“得必泰、復(fù)方鋁酸鉍顆粒、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸球潰瘍”和英文檢索詞“Bismutll Aluminate Compound，Compound Bismuth Aluminate Granules，peptic ulcer，gastric ulcer，duodenal bulbar ulcer”進(jìn)行主題詞檢索和自由詞檢索，并追蹤檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、相關(guān)綜述，盡量降低漏檢率。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（重慶維普）、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PUBMED，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年8月。

1.2.2 文獻(xiàn)篩查 由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧，由第三方裁定。首先閱讀文題和摘要，排除非試驗(yàn)性研究，再進(jìn)一步閱讀試驗(yàn)性研究的全文內(nèi)容，以確定是否納入。

1.2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)按Jadad評(píng)分量表進(jìn)行，分為1～7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[3]。兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)軟件采用Review Manager 5.2，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料（連續(xù)變量）采用權(quán)重的均差（WMD）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用 字2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并謹(jǐn)慎解析研究結(jié)果。若存在明顯臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，僅采用描述性分析。倒漏斗圖用于判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)上述數(shù)據(jù)庫(kù)檢索后，合并文庫(kù)中的重復(fù)文獻(xiàn)，獲得相關(guān)文獻(xiàn)31篇，均為中文文獻(xiàn)，尚未檢索到有關(guān)得必泰治療消化性潰瘍的英文文獻(xiàn)，根據(jù)納入條件、排除條件對(duì)這31篇文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入9篇臨床研究文獻(xiàn)，即文獻(xiàn)[4-12]。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入9個(gè)臨床研究，涉及治療總?cè)藬?shù)841人，其中觀察組共427人，對(duì)照組共414人，研究人數(shù)最多有200人，最少則為32人。試驗(yàn)普遍質(zhì)量不高，沒(méi)有合格的雙盲雙模擬試驗(yàn)。9篇文獻(xiàn)的基本資料見(jiàn)表1。

2.3 總有效率的Meta分析 對(duì)9個(gè)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析時(shí)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間沒(méi)有異質(zhì)性（P=0.79，I2=0），采用固定效應(yīng)模式。衡量效應(yīng)的尺度選用比值比OR，用軟件繪制森林圖，結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可知綜合影響的Z=5.33，P<0.00001，表明該次分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Total合并=3.17，95%CI（2.07，4.85）]；9組數(shù)據(jù)的橫線有3組完全落在利于觀察組一側(cè)，有5組數(shù)據(jù)小部分落在利于對(duì)照組一側(cè)，有1組數(shù)據(jù)大部分落于利于對(duì)照組一側(cè)，由此可得出使用得必泰的觀察組其總有效率要高于使用常規(guī)治療消化性潰瘍藥物的總有效率。

2.4 單用得必泰與單用雷尼替丁總有效率的Meta分析 文獻(xiàn)[4-5]共納入157例患者進(jìn)行比較研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間沒(méi)有異質(zhì)性（P=0.26，I2=23%），采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Total合并=4.10，95%CI（1.68，10.01），P=0.002]，說(shuō)明單用得必泰治療消化性潰瘍的效果要優(yōu)于單用雷尼替丁的治療效果。

2.5 得必泰聯(lián)合甲硝唑及阿莫西林與硫糖鋁聯(lián)合甲硝唑及阿莫西林總有效率的Meta分析 文獻(xiàn)[8，10，12]共納入352例患者進(jìn)行比較研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間沒(méi)有異質(zhì)性（P=1.0，I2=0），采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Total合

并=3.47，95%CI（1.69，7.11），P=0.0007]，說(shuō)明得必泰聯(lián)合甲硝唑及阿莫西林治療消化性潰瘍的效果要優(yōu)于硫糖鋁聯(lián)合甲硝唑及阿莫西林的治療效果。

2.6 得必泰聯(lián)合雷貝拉唑、阿莫西林及克拉霉素與雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林及克拉霉素總有效率的Meta分析 文獻(xiàn)[9-11]共納入240例患者進(jìn)行了比較研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間沒(méi)有異質(zhì)性（P=0.58，I2=0），采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Total合并=3.03，95%CI（1.38，6.63），P=0.006]，說(shuō)明得必泰聯(lián)合雷貝拉唑、阿莫西林及克拉霉素治療消化性潰瘍的效果要優(yōu)于雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林及克拉霉素的治療效果。

2.7 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)中，含有不良反應(yīng)報(bào)道的文獻(xiàn)有4篇，其中有9例患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多，9例患者出現(xiàn)頭暈乏力，8例患者出現(xiàn)惡心，13例患者出現(xiàn)便秘口干，以上患者均未予特殊處理，未影響療程，停藥后自行消失。

2.8 敏感性分析 由于納入的9個(gè)試驗(yàn)的方法質(zhì)量學(xué)均較差，無(wú)一篇研究方法學(xué)質(zhì)量為3分以上，故無(wú)法進(jìn)行敏感性分析。

2.9 發(fā)表偏倚分析 使用軟件繪制漏斗圖，結(jié)果見(jiàn)圖2。圖2顯示各研究圍繞圖中的中心線基本對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚不大。

3 討論

得必泰為中西藥復(fù)方制劑，主要成分有鋁酸鉍、甘草浸膏、弗朗鼠李皮、重質(zhì)碳酸鎂等。鋁酸鉍（Bismuth Aluminate）為堿性的十水合物，由鋁酸鈉與硝酸鉍反應(yīng)而形成，能在胃及十二指腸黏膜上形成保護(hù)，防止胃酸的逆向擴(kuò)散及胃酶對(duì)潰瘍面的侵蝕，并且有收斂作用和明顯抗酸作用[13]。甘草浸膏[Licorice Root（extract） Concrete]原為黏膜保護(hù)性鎮(zhèn)咳藥，新近研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)胃黏膜具有保護(hù)作用，且甘草酸和甘草黃銅對(duì)Hp具有抑殺作用[14]。弗朗鼠李皮（Cortex Frangulae）為鼠李皮（臭李皮）的進(jìn)口種類之一，《中華本草》載其性味苦、微寒，具有清熱解毒、瀉下通便的中醫(yī)功效，有研究證實(shí)，能促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)、緩解胃痛[15]。重質(zhì)碳酸鎂（Heavy Magnesium Carbonate）用于治療胃及十二指腸潰瘍等病癥已獲肯定[16]。本研究歸納發(fā)現(xiàn)，該藥物治療作用主要體現(xiàn)在：（1）可結(jié)合和/或中和胃內(nèi)H+而提高胃液的pH值，降低胃蛋白酶的活性；（2）對(duì)胃黏膜有保護(hù)收斂作用；（3）可緩解潰瘍疼痛，并能促進(jìn)潰瘍愈合；（4）對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌有一定的清除作用[1-2]。

Meta分析又稱“薈萃分析”，是對(duì)具有相同目的的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行定性或定量合成、綜合評(píng)價(jià)的研究方法，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。本研究對(duì)得必泰的多項(xiàng)文獻(xiàn)結(jié)果通過(guò)對(duì)統(tǒng)計(jì)效能和效應(yīng)值的精確度估計(jì)，進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和總結(jié)，以客觀闡述其臨床效應(yīng)。

本研究對(duì)9篇文獻(xiàn)中提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行了合并分析，涉及相關(guān)對(duì)照藥物有雷尼替丁、奧硝唑、法莫替丁、甲硝唑、硫糖鋁、三聯(lián)療法等，結(jié)果提示得必泰對(duì)消化性潰瘍的總體療效均優(yōu)于對(duì)照藥物，且其單用時(shí)效果優(yōu)于單用雷尼替丁，與甲硝唑及阿莫西林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)優(yōu)于硫糖鋁與甲硝唑及阿莫西林聯(lián)合應(yīng)用，與雷貝拉唑、阿莫西林及克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)效果優(yōu)于雷貝拉唑、阿莫西林及克拉霉素的三聯(lián)療法。本研究也發(fā)現(xiàn)得必泰治療消化性潰瘍的研究尚存在一些不足：（1）搜索到的文獻(xiàn)數(shù)較少，滿足納入條件的文獻(xiàn)僅9篇；（2）所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)均較為簡(jiǎn)單，試驗(yàn)普遍質(zhì)量不高，沒(méi)有合格的雙盲雙模擬試驗(yàn)，僅提供了觀察組治愈后的表現(xiàn)；（3）檢索到的9篇文獻(xiàn)之中不存在陰性報(bào)道，則本次調(diào)查可能有選擇性偏倚。

綜上所述，得必泰對(duì)消化性潰瘍具有療效作用，配合使用與其他藥物相比具有療效優(yōu)勢(shì)。由于臨床研究報(bào)告相對(duì)偏少，為避免出現(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚和試驗(yàn)的低質(zhì)量，有必要進(jìn)行規(guī)范、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，并結(jié)合陰性結(jié)論的研究報(bào)道，以提高試驗(yàn)的質(zhì)量，從而得到更加嚴(yán)謹(jǐn)豐富、全面準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)結(jié)果，為得必泰治療相應(yīng)的病癥提供充足的證據(jù)。

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（收稿日期：2015-09-16） （本文編輯：王利）