1例肺隱球菌病患者抗真菌治療藥學監護實踐與體會

姚立軍，高杰，翁小紅

（1.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，江蘇蘇州215006；2.江蘇省蘇州市立醫院本部藥學部，江蘇蘇州215002）

1例肺隱球菌病患者抗真菌治療藥學監護實踐與體會

姚立軍1，高杰1，翁小紅2

（1.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，江蘇蘇州215006；2.江蘇省蘇州市立醫院本部藥學部，江蘇蘇州215002）

目的探討藥師參與肺隱球菌病患者抗真菌治療的方法及臨床實踐。方法分析1例肺部隱球菌感染患者抗真菌藥物的應用，提供藥學監護，關注藥品不良反應，并進行合理用藥宣教。結果與結論藥師與臨床醫師協作，制訂用藥方案，可提高患者用藥的安全性及有效性，促進合理用藥。

藥師；肺隱球菌病；抗真菌治療；藥學監護

肺隱球菌病（PC）是由新生隱球菌感染引起的亞急性或慢性深部真菌病，治療原則主要是給予足夠療程及有效的抗真菌藥物。筆者分析了1例肺隱球菌病患者抗真菌藥物的應用，并探討藥師在治療中的作用，現報道如下。

1　一般資料

患者，男，58歲，2013年11月4日因“胸片發現右肺病變10余天”入院。2013年10月24日于外院行“肛瘺”手術后復查胸部CT，發現右肺病變，予以“頭孢唑肟、阿奇霉素”抗感染10 d，再次行CT示右肺炎癥，兩側胸膜局部增厚，對比前片（2013年10月24日），考慮抗感染治療無效，收治入院。病程中，患者無發熱、畏寒寒戰、夜間盜汗、咳嗽咳痰，精神狀態可，食欲睡眠可，兩便正常，近期體重無明顯減輕。患者既往有“高血壓”病史5年，服用厄貝沙坦75mg/d控制血壓（130/80mmHg）。既往有肛周膿腫病史半年，10余天前行“肛瘺”手術。患者入院查體，無明顯異常。

2　診療過程

患者入院診斷為肺部感染、高血壓病。入院后完善相關檢查，予以伏立康唑、莫西沙星抗感染，鹽酸氨溴索、厄貝沙坦等對癥治療。病程中時有發熱，11月11日行CT引導下經皮肺穿刺，病理結果示真菌性肉芽腫性炎；11月18日隱球菌乳膠定性試驗為陽性；乳膠凝集定量試驗，滴度為1∶640；11月19日腰穿腦脊液未找到隱球菌，肺隱球菌感染診斷明確，且排除中樞隱球菌感染的可能。11月20日起停用莫西沙星，予以伏立康唑、氟胞嘧啶聯合兩性霉素B脂質體抗隱球菌治療。11月26日出現腎功能損傷，肌酐較前明顯上升（Cr-S為152μmol/L），停用兩性霉素B，同時將氟胞嘧啶用量減半，因肌酐清除率未低于50mL/min，故伏立康唑仍靜脈用藥，并加用谷胱甘肽及前列地爾保腎治療。12月8日再行腰穿腦脊液未找到隱球菌，胸部CT與前片（2013年11月4日）比較有好轉，伏立康唑由靜脈滴注改為口服。12月12日復查血常規、血生化，各指標基本正常，腎功能較前明顯好轉（Cr-S106μmol/L），胸部CT示炎性病灶改善，予次日出院，繼續口服伏立康唑治療。

3　討論

肺隱球菌病屬散發病，無明顯地區和種族差異，成年男性發病率較女性略高，兒童很少發病。肺隱球菌病發病率文獻報道差異很大，免疫功能正常的宿主年發病率為0.4/10萬～0.9/10萬，而有免疫功能損害者特別是人免疫缺陷病毒（HIV）感染者發病率為6%～10%［1］。隱球菌可感染人體的任何組織和臟器，最常見的部位是中樞神經系統，其次為肺部和皮膚。肺隱球菌病的治療目標是治愈感染，防止感染擴散到中樞神經系統。故必須先根據肺隱球菌病患者的免疫狀態和有無全身擴散進行評估，再根據呼吸系統癥狀的輕重程度進行分級治療。對于HIV陰性的肺隱球菌病患者，若無癥狀，可不用藥，密切觀察；或予氟康唑200～400mg/d，3～6個月。癥狀輕至中度、無其他系統累及的患者，予氟康唑或伊曲康唑200～400mg/d，6～12個月；或每日兩性霉素B 0.5～1.0mg/kg（總劑量1～2 g）。重癥患者按中樞神經系統隱球菌感染方案治療，即誘導治療每日予兩性霉素B0.5～1.0mg/kg聯合氟胞嘧啶100 mg/kg，至少8周；鞏固治療予氟康唑或伊曲康唑200～400mg/d，至少12周［2］。

該患者既往有肛周膿腫病史半年，因“肛瘺”手術行胸片檢查，發現右肺病變后，一般抗感染治療效果不佳，臨床在初始治療時考慮真菌感染可能性大，治療方案中包括廣譜抗真菌藥伏立康唑，后確診為隱球菌感染，考慮患者肺部感染呈進行性加重，經討論給予兩性霉素B脂質體、伏立康唑及氟胞嘧聯合抗隱球菌治療，如患者可耐受兩性霉素B脂質體及氟胞嘧，則停用伏立康唑。治療中因患者出現腎功能損害而停用兩性霉素B脂質體，病情改善后將伏立康唑由靜脈用藥改為口服。

伏立康唑為三唑類抗真菌藥，目前國內外的推薦適應證為侵襲性曲霉病，對氟康唑耐藥念珠菌引起的嚴重侵襲性感染及足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。其治療新生隱球菌感染的適應證尚未獲得批準。現有治療隱球菌感染的標準方案并未推薦伏立康唑，而有關伏立康唑對新生隱球菌作用的體外研究發現，其能有效抑制隱球菌莢膜及黑素的合成，體外抗菌活性（MIC為0.25）是氟康唑（MIC為16）的64倍、兩性霉素B的4倍（MIC90為1），對兩性霉素B及氟康唑的耐藥株仍有效；動物試驗及隱球菌病的臨床應用報道也提示，伏立康唑對隱球菌病有潛在療效及獨特優勢［3］。但至今，伏立康唑對隱球菌病療效研究的相關報道還不多，且研究對象多為隱球菌性腦膜炎患者。因此，該患者病情穩定后，藥師建議可考慮改用氟康唑口服維持，亦可降低患者的藥品費用。

在對該患者進行藥學監護時，患者訴有視覺模糊、一過性幻視。與伏立康唑有關的視覺障礙較常見，約30%的患者曾出現過視覺改變、色覺改變和/或畏光等。多數視覺障礙不良反應中，引起的視覺障礙被描述為溫和的、可逆的和一過性的，即使不采取措施或減少劑量，1～3 d內絕大多數患者均可自行恢復，少數患者停藥后癥狀消失［4］。故藥師建議臨床暫不停藥，同時給予患者一定安撫，此后未再出現類似反應。

兩性霉素B是從鏈霉菌的培養液中分離而得的一類多烯類抗真菌藥，是危重的進展性深部真菌感染的首選藥物，抗菌譜廣，除土曲霉菌及放線菌屬外對多數致病真菌有效。兩性霉素B通過與敏感真菌細胞膜上的麥角固醇結合，損傷膜的通透性，導致細胞內重要物質如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞細胞正常代謝而起作用。兩性霉素B與真菌麥角固醇結合的特異性不高，亦能與哺乳動物腎小管上皮細胞、腎上腺細胞、紅細胞等細胞膜上的膽固醇結合，引起同樣的損傷。故兩性霉素B的不良反應較顯著，將其包封入脂質體后，通過改變其在體內的分布而使其對真菌的選擇性殺傷力增加，不良反應減輕。兩性霉素B的不良反應包括即刻反應及靜脈炎、肝腎功能損害、心臟毒性及低鉀血癥等［5］。其中心臟毒性以胸悶、心悸多見，心電圖（EKG）表現不一，部分患者同時或病程中先后出現各種異常改變，如竇性心律不齊、房性早博等。該患者在輸注兩性霉素B脂質體時，心電監護儀提示頻發的室性早搏，但并未主訴任何不適，藥師建議將滴速調慢后，室性早博消失。床邊心電圖會診，未能捕捉到，心電圖結果提示正常。

使用兩性霉菌B應從小劑量開始，如患者可耐受其不良反應，可逐漸增加至所需量。一般脂質體起始劑量為0.1mg/kg，第2日開始劑量增加0.25～0.5mg/kg，再逐日遞增至1日1～3mg/kg的維持量。結合藥師建議，臨床給予該患者第1日（11月21日）10 mg，后逐漸增加劑量，第5日（11月25日）加至足量160 mg（2mg/kg）。為減少即刻反應的發生，予該患者加用地塞米松，并使用深靜脈輸液以減輕靜脈炎，嚴格控制滴速和藥物濃度，保證每次滴注時間不少于6 h，多飲水、保證腎臟灌注，但用藥第6日（11月26日）該患者仍因腎損傷而停用。

多項隨機對照試驗結果證實，兩性霉素B聯合氟胞嘧啶治療隱球菌病的療效明顯優于單用兩性霉素B，三唑類藥物（氟康唑或伊曲康唑）聯合氟胞嘧啶治療隱球菌病的療效也明顯優于單用三唑類藥物。因此，這兩類聯合方案已成為治療隱球菌腦膜炎以及播散性隱球菌病的標準方案［6］。該患者查免疫功能無明顯異常，腰椎穿刺2次腦脊液未找到隱球菌，排除中樞神經系統隱球菌感染的可能，但前期單用伏立康唑，病情改善不明顯，后期因不能耐受兩性霉素B而采取伏立康唑聯合氟胞嘧啶，有一定的臨床意義。

肺隱球菌病治療過程較長，保證出院患者用藥安全有效是藥師工作的一項重要內容。應做好出院患者的用藥教育與回訪，盡量提高患者的用藥依從性，減少不良反應的發生。由此病例可見，藥師從用藥安全性、用藥依從性和經濟性等方面發揮自己的特長，細心關注患者用藥中出現的問題并及時提出，與臨床醫師協作，可達到共同服務于患者的目的。

［1］王葆青，張含之，范壁君，等.中國大陸地區肺隱球菌病臨床表現的Meta分析［J］.中國臨床醫學，2013，20（3）：351-354.

［2］《中國真菌學雜志》編輯委員會.隱球菌感染診治專家共識［J］.中國真菌學雜志，2010，5（2）：65-68，86.

［3］廖勇，楊蓉婭.伏立康唑治療隱球菌病的研究進展［J］.中國真菌學雜志，2011，6（3）：180-185.

［4］王冬，曹江，江學維，等.伏立康唑引起視覺障礙的文獻計量分析［J］.藥物不良反應雜志，2013，15（6）：523-528.

［5］Laniado-Laborin R，Cabrales-Vargas MN.Amphotericin B：side effects and toxicity［J］.Rev lberoam Micol，2009，26（4）：223-227.

［6］中華醫學會呼吸病學分會感染學組，中華結核和呼吸雜志編輯委員會.肺真菌病診斷和治療專家共識［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30（11）：821-834.

R969.3；R978.5；R952

A

1006-4931（2015）16-0126-02

姚立軍（1973-），男，大學本科，副主任藥師，主要從事醫院藥學服務工作，（電子信箱）yaolij001@163.com；翁小紅（1973-），女，大學本科，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作，本文通訊作者，（電子信箱）weng_xh@sina.com。

2014-10-04）