不明原因復發性流產與T細胞相關性的研究

摘要：闡述不明原因復發性流產病因中與T細胞相關的免疫病因與其作用機制，詳細說明Th1、Th2、Treg、Th17與此病的關系以及可能導致不明原因復發性流產的作用機制。

關鍵詞：不明原因復發性流產；免疫；Th1/Th2；Treg/Th17；通路

復發性自然流產（ recurrent spontaneous abortion， RSA）是與同一性伴侶連續發生2次或2次以上，并在妊娠20w前妊娠丟失者，胎兒體重≤500g，是妊娠常見的一種并發癥，每次流產往往發生在同一妊娠月份，屬婦產科疑難雜病，臨床發生率為5%[1]，3次或3次以上者約為1%～2%[2]。其病因復雜，臨床上排除染色體、解剖、內分泌、感染、自身抗體、環境因素等明確的影響因素后[3，4]，仍發生的復發性流產稱之為不明原因復發性流產（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。

因其發病機制尚未清楚，以及目前醫療檢測水平的限制，暫不能用某種單一的病理機制能解釋[5]。隨著學者們對生殖免疫學的不斷認識，認為免疫因素與URSA相關，在URSA的發病機制中占有重要作用[6，7]，近年的關注點集中在Treg/Th17、Th1/Th2細胞因子失調、自然殺傷細胞、組織相容性抗原等免疫學因素上。由于T細胞表面標志的不同可將其分為不同功能、不同亞群的T細胞因子，其中與機體免疫穩態密切相關的是調節性T細胞，而與流產最相關的調節性T細胞為Th1、Th2、Treg、Th17。

1 Th1、Th2、Treg、Th17與URSA的關系

1.1 Th1、Th2與URSA CD+T細胞根據其分泌細胞因子及功能不同，分為Th1和Th2兩個亞群，早在上個世紀末就證明了成功妊娠時一種以Th2為主型細胞因子為主的生理現象，并將此稱為Th2現象。通過近幾年的實驗研究及臨床觀察，已經初步證明URSA的產生與Th1/Th2的失衡有關。Th1細胞主要包括腫瘤壞死因子、IFN-γ及IL-2，這些細胞因子具有免疫殺傷作用，如腫瘤壞死因子、IFN-γ可導致胚泡異常著床、胚胎生長受限，在復發性流產患者體內明顯升高。相關研究表明Th1型細胞因子可直接作用于滋養細胞，增加前血栓素酶的含量并使其轉化為血栓素酶，導致凝血阻斷母胎血供，導致流產發生[8]。Th2細胞因子包括IL-4、IL-6、IL-5、IL-10、IL-13，Th2細胞因子主要作用為清除細胞外病原體，促進B細胞增殖、輔助B細胞產生抗體或抗體過敏性反應中起到關鍵作用，抑制免疫炎癥，減少過多損傷，在免疫應答中限制Th1細胞因子介導的保護性免疫引起的病理損傷，由于在自然條件下，這些細胞因子主要起抗炎作用，有利于妊娠[9]。

1.2 Treg與URSA 調節性T細胞可分為多種亞型， 在維持自身免疫耐受中發揮了十分重要的作用。其中最重要也是目前研究最多的為表達叉頭狀家族轉錄因子Foxp3的天然調節性T細胞及誘導調節性T細胞。Foxp3可能也是調控CD4+CD25+調節性T細胞的免疫抑制功能的重要轉錄因子[10]。

近年的研究顯示不明原因復發性流產可能與CD4+CD25+調節性T細胞的比例和水平的異常有關。這似乎在動物實驗和臨床觀察中都得到了證實[11]。林其德[12]的研究表明URSA患者的外周血中CD4+CD25+調節性T細胞比例較低，經過免疫治療后可提升外周血中CD4+CD25+調節性T細胞的水平。

CD4+T細胞可分化為Thl7和Treg新亞群。Th17細胞參與自身免疫性疾病、變應性疾病及慢性炎癥性疾病的發生，主要通過分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等細胞因子發揮促炎作用； Treg細胞則是一類誘導外周免疫耐受的Th新亞群，它主要通過細胞 - 細胞間的接觸或促進其他參與感染耐受的T 細胞產生細胞因子IL-10、TGF-β等發揮免疫抑制作用[13，14]。近年來免疫學方面對Th17/Treg的平衡研究較多，二者失衡可導致諸多免疫性疾病，復發性流產的發生也與Th17/Treg平衡失調有關。

究其URSA的免疫因素由Th1/Th2失衡擴展為Treg/Th17、Th1/Th2失衡，可能由二者失衡共同導致疾病的發生。

2 Th1、Th2、Treg、Th17作用機制與作用通路

對于調節性T細胞分化的上游通路[15]，目前認為：①由人胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLB）通過調控胸腺樹突狀細胞（DC）的活性來實現的，②由Toll受體（TLR）類的TLR2、TLR4激活實現的，TLR2、TLR4的激活，尤其是TLR4的激活，能釋放大量的Th1型細胞因子，導致Th1/Th2失衡，最終損傷胎盤血管內皮細胞，從而直接影響母胎界面免疫平衡。這兩種上游通路可能與流產的發生有關。對于T細胞活化后的下游通路，目前的研究顯示可能會啟動三條下游信號途徑：一為磷脂酶C-C1（Phospholipase-CC1，PLC-C1）介導的信號途徑，二為Ras-MAPK途徑，三為共刺激分子介導的磷酸肌醇激酶-3（PI3K）輔助信號途徑。這些通路彼此交織，構成一個十分復雜的T細胞活化調控網絡[16]。對于由TSLB通路而來的T細胞，現認為轉錄信號傳導子與激活通路-5（STAT5）是TSLB下游信號靶點。但這些下游通路是否在不明原因復發性流產中作用還有待于繼續研究。

參考文獻：

[1]葉騫，許淑怡.淺談古代醫家對滑胎的認識[J].國醫論壇，2008，23（3）：8-10.

[2]張建平，林其德，李大金，等.復發性流產的診斷與治療[J].現代婦產科進展，2006，15（7）： 481-482.

[3]馮曉玲，蘇琳，王磊.針刺治療復發性流產患者甲狀腺自身抗體異常的探討[J].針灸臨床雜志，2013，29（4）：78-79.

[4]馮曉玲，王玲，王濱.環境因素影響復發性流產現代研究展望[J].吉林中醫藥，2012，32（8）：862-864

[5]姚珍薇.反復流產的內分泌檢測及臨床意義[J].中國實用婦科與產科雜志，2002，18（7）： 395-396.

[6] Sanguansermsri D，Pongcharoen S.Pregnancy immunology：decidual immune cells [J]. Asian Pac J Allergy Immunol，2008，26（2-3）：171-181.

[7]Kunierczyk P.Killer Cell Immunoglobulin-Like Receptor Gene Associations with Autoimmune and Allergic Diseases， Recurrent Spontaneous Abortion， and Neoplasms[J]. Front Immunol.2013， 29.

[8]陳紅波，凌斌.自然殺傷T細胞與妊娠期免疫耐受[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2009，28（4）：252-255.

[9]Piyali Chatterjee1，Valorie L.Chiasson，Kelsey R.Bounds.Regulation of the anti-inflammatory cytokines interleukin-4 and interleukin-10 during pregnancy[J].Frontiers in Immunology，2014，5（27）：1-4.

[10]賀強.調節性T細胞和Thl7細胞在肝移植免疫中失衡表達的研究[D].2013.中南大學湘雅醫學二院.

[11]馮婷婷，郭俊成，劉岳婷.不明原因復發性流產小鼠模型CD4+CD25+ Treg的比例及Foxp3表達的變化[J].免疫學雜志，2012， 28（7）：595-599.

[12]楊卉，林其德，邱麗華.原因不明復發性流產主動免疫治療前后CD4+CD25+調節性T細胞表達頻率的研究[J].中國實用婦科與產科雜志，2006，22（7）：512-514.

[13]許慧麗.原因不明復發性流產患者淋巴細胞主動免疫治療前后外周血Th17/Treg細胞的變化[D].2014，安徽醫科大學附屬省立醫院.

[14]楊青，王紹娟.Treg細胞與原因不明復發性流產關系的研究進展[J].中國實用醫藥，2014，9（25）：246-248.

免疫球蛋白聯合絨毛膜促性腺激素對原因不明復發性流產患者外周血Th17/Treg平衡的影響.

[15]翟洪波.TLR2和TLR4的表達與原因不明復發性流產的相關性研究[D].浙江大學，2011.

[16]劉順會，肖蘭鳳，黃樹林.T細胞受體信號轉導通路的動力學分析[J].數理醫藥學雜志，2008，21（6）：641-646.

編輯/孫杰