P16、Ki67在宮頸尖銳濕疣及上皮內瘤變中的研究

摘要：宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內瘤變、宮頸癌是最常見的三種宮頸病變，三者密切相聯、息息相關。其中宮頸癌是惡性腫瘤， P16是一種腫瘤抑制基因，可以預測HPV感染及早期診斷宮頸病變，Ki67與細胞的增殖、分化、預后有關，把P16、Ki67聯合檢測有助于提高臨床的診斷率，所以本文把P16、Ki67在宮頸病變中的研究進展做一報告，希望給廣大臨床醫師帶來幫助。

關鍵詞：P16、Ki67、宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內瘤變

宮頸尖銳濕疣癌變和宮頸上皮內瘤變惡變需要一個比較漫長的過程，一般需10～20年。目前P16、Ki67聯合檢測更有利于識別真正的癌前病變，所以本文把P16、Ki67在宮頸病變中的研究進展做一綜述。下面主要從宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內瘤變、宮頸癌三個方面逐一論述。

1 P16的概況及p16在宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內瘤變及宮頸癌中的表達

1.1P16概況 P16基因為一種細胞周期依賴激酶蛋白D的抑制劑，從而抑制G1期到S期的轉變，并且競爭性結合CDK4/CDK6，降低其活性，不能使PRb蛋白磷酸化。另一方面，當HPV感染時，E7能與Rb蛋白優先結合，使cyclinD出現異常調節，從而引起Rb蛋白磷酸化，Rb失活通過負反饋機制使P16過度表達，引起細胞過度增殖，導致腫瘤形成，但在晚期癌癥時可能低表達[1]。

1.2P16與宮頸尖銳濕疣 2007年孫文潔[2]對40例宮頸尖銳濕疣和40例宮頸鱗癌進行研究，發現P16的陽性率分別為35%、90%。如果表達強陽性間接提示是由高危HPV感染或者高低?；旌细腥舅?，容易進展為高級別CIN甚至宮頸癌。2013年，Kazlouskaya V[3]研究了24例宮頸尖銳濕疣中，75%宮頸尖銳濕疣中顯示散在或彌漫的P16陽性表達。P16可以用來預測尖銳濕疣的癌變，也可以用來鑒別尖銳濕疣和假性濕疣、跖疣、尋常疣。

1.3P16與宮頸上皮內瘤變 宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是一組與宮頸癌息息相關的癌前病變的總稱，1967年Richart首先提出\"CIN\"概念，反映了宮頸癌發生發展的過程，包括宮頸非典型增生和原位癌。宮頸上皮內瘤變包括低級別上皮內瘤變（CIN1）和高級別上皮內瘤變（CIN2和CIN3）。

法國學者Missaoui N[4]對24例乳頭狀增生、9例低級別CIN、40例高級別CIN進行P16免疫組化，發現P16的陽性率分別為：0%、77.8%、100%，并且在高級別CIN中呈彌漫性強陽性表達。P16的檢測不僅可以用在ASCUS和低級別CIN，還可以用于鑒別低級別CIN和高級別CIN，并且在低級別CIN中特異度更高，P16還可以預測HPV陽性率，并且基本上和HPV檢測的陽性率相當。JINGBO WU對203例宮頸組織標本進行P16免疫組化，發現P16的陽性率為74.4%，P16在低級別CIN中的陽性率（73.8%）明顯高于鱗狀上皮化生組（32.5%），在高級別CIN組陽性率（95.8%）明顯高于低級別CIN組（73.8%），并且HPV感染的陽性率和P16表達的陽性率基本符合，以上可以看出，P16不僅可以用來輔助診斷CIN的分級，預測疾病的進展還是轉歸，還可以預測HPV感染率。

2 Ki67的概況及Ki67在宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內瘤變及宮頸癌中的表達

2.1Ki67概況 Ki67抗原是一種與細胞分裂及增殖有關的蛋白抗原，存在于細胞增殖的細胞核仁中，從而參與細胞周期調控，可準確反映細胞的增殖情況。Ki67半衰期僅為1h甚至更短。由于Ki67半衰期短，離開增殖周期后的細胞迅速下降，降低了在檢測過程中出現假陰性或假陽性結果，可以準確地反映細胞的增殖活性，明顯優于DNA指數，Ki67抗體是針對處于增殖周期的人類細胞核原抗體，被看作較為可靠的全面反應細胞群體增殖活性的指標，并能輔助鑒別細胞的良惡性指標，在預測早期CIN疾病進展及預后方面，具有很重要的價值。

2.2Ki67與宮頸尖銳濕疣 2007年Schmitt-Graeff A指出Ki67的指標和CRBP-1呈正相關，和DP及PKP-1呈負相關，Ki67在宮頸尖銳濕疣低表達，相當于低級別CIN的表達率。當Ki67表達增強時，特別時彌漫性表達時，提示宮頸尖銳濕疣有癌變傾向。宮頸尖銳濕疣、宮頸高級別上皮內瘤變、宮頸癌之間可能存在生物學行為的連續性，經過較長時間的潛伏期后，少數的宮頸尖銳濕疣組織發生癌變，這就要求我們要早期治療宮頸尖銳濕疣，①可以起到阻斷性病傳播，②可以降低宮頸癌的發病率及死亡率。

2.3Ki67與宮頸上皮內瘤變 隨著宮頸上皮內瘤變的級別升高，Ki67的陽性率逐漸升高，強陽性率也逐漸升高，所以Ki67可以用于預測CIN的預后。2012年Rokita W液基細胞學診斷的準確率41%，對ASCUS和LSIL診斷識別率更低，對HSIL診斷識別率高。對宮頸上皮內瘤變病例中，回顧性進行Ki67染色，發現診斷準確率高達78%，這就說明Ki67聯合液基細胞學檢查，可以用來診斷ASCUS和LSIL。

3 P16、Ki67與宮頸病變關系

Arkadiusz Gertych研究了在液基薄層細胞液中自動檢測P16、Ki67，明顯改善了宮頸癌的風險分層，并且P16、Ki67數字化，便于我們分析，P16核分類精確度、特異度、靈敏度分別為：77.1%、99.5%、86.3%，Ki67核分類精確度、特異度、靈敏度分別為：82.6%、90.5%、89.4%。P16作為子宮頸癌前病變的啟動因子具有較強的特異度，可以用來早期檢測有癌變傾向的CIN，Ki67作為增殖細胞具有較強的靈敏度，可以用來檢測CIN及宮頸癌進展及預后，將兩者聯合檢測有助于早期發現CIN及宮頸尖銳濕疣，早期治療有惡變傾向的CIN和有癌變傾向的宮頸尖銳濕疣，使宮頸癌消失在萌芽階段，并能預測宮頸宮頸癌的預后，最終降低宮頸癌的發病率及死亡率，提高宮頸癌的治愈率。

參考文獻：

[1]Sano T，小山，柏原K，等.P16蛋白表達狀況與人類乳頭狀瘤病毒致癌潛力在宮頸癌和生殖器病變相關[J].美國病理學雜志，1998，153：1741-1748.

[2]孫文潔.P16蛋白在宮頸尖銳濕疣和鱗癌中的表達及其臨床意義[J].蘇州大學學報（醫學版），2007：904-906，1043.

[3]米薩維N，hmissa，Sankaranarayanan R，et al..中過表達對宮頸病變的有用標記[J].神經生物學和臨床（巴黎），2010，68：409-414.

[4]吳謹，李秀鈞，朱瑋，等.檢測和病毒DNA和p16和p53蛋白表達在宮頸上皮內瘤樣病變的病理價值[J].雜志快報，2014，7：738-744.

編輯/成森