2011～2014年天津地區(qū)三級醫(yī)院氯吡格雷應用分析

徐靜，郎奕，王學俊

天津市第三中心醫(yī)院分院藥劑科，天津 300250

冠心病是一種嚴重危害人類健康的常見病，已成為威脅我國人民健康的主要疾病[1]。我國是人口大國，老齡化趨勢不斷加劇，而冠心病和高血壓多發(fā)生于40～50歲，及以上年齡段的人群。近年來，氯吡格雷作為一種新型噻吩并吡啶類抗血小板藥物，因耐受性好、服用方便，在臨床應用日益廣泛，其是動脈粥樣硬化性疾病的基礎治療藥物之一，用于心肌梗死和缺血性腦卒中的二級預防、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后心血管事件預防及急性冠狀動脈綜合征(ACS)的治療等。本文對近年來天津地區(qū)三級醫(yī)院門診含氯吡格雷的處方進行統(tǒng)計分析，旨在發(fā)現(xiàn)氯吡格雷臨床應用趨勢，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本文資料來源于《醫(yī)院處方分析合作項目》2011～2014年天津地區(qū)三級醫(yī)院門診處方，提取其中含氯吡格雷的處方，根據(jù)相關信息進行分析。

1.2 方法 對門診氯吡格雷處方的患者情況、疾病診斷、用法用量等應用Excel進行歸類分析。

2 結果

2.1 應用氯吡格雷患者情況分布(見圖1)

圖1 應用氯吡格雷患者情況分布Fig1 Distribution of the application of clopidogrel in patients

2.1.1 性別 2011～2014年門診包含氯吡格雷的出訪共計67397張，應用氯吡格雷處方中男性患者41999張，占62.32%；女性患者占25398張，占37.68%。

2.1.2 年齡 在總共67397張含氯吡格雷的處方中，患者年齡大部分分布于50～79歲；30歲以下的(n＝234)、90歲以上的(n＝457)應用人數(shù)相對較少。

2.1.3 疾病診斷(圖2)

圖2 門診氯吡格雷處方原始診斷分布Fig2 Distribution of the original diagnostic outpatient prescription with clopidogrel

2.2 氯吡格雷的使用情況

2.2.1 原研藥使用情況 目前，臨床常用的氯吡格雷主要有仿制(泰嘉)和原研(波立維)兩種。本次調(diào)查中顯示應用波立維的患者占總?cè)舜蔚?0.48%，金額占比為60.25%(見表1)。

2.2.2 氯吡格雷應用劑量統(tǒng)計 本次調(diào)查中用法為75mg/d為45766人次(占74.91%)；50mg/d為11846人次(占17.58%)；25mg/d為4927人次(占7.31%)。其他用法用量出現(xiàn)較少(見表1)。

在用量為25mg和50mg的人群中75歲以上的患者分別占20.38%和26.59%。

表1 應用劑量統(tǒng)計Tab1 Application dose statistics

3 分析與討論

3.1 應用氯吡格雷的患者分析 我國已于1999年進入老齡化社會，是心腦血管疾病高發(fā)的國家。本次調(diào)查研究顯示應用氯吡格雷的患者男性居多，其處方數(shù)量為女性的1.65倍。年齡主要集中在50～79歲之間(共有53604張?zhí)幏?，?9.53%)。由此可見，使用氯吡格雷的患者男性高于女性，年齡主要集中在50～79歲，絕大多數(shù)同時有高血壓、冠心病和高脂血癥，也是動脈粥樣硬化血栓形成事件的高發(fā)人群。需要注意的是，應用氯吡格雷的患者低至20+歲，顯示血栓形成事件已經(jīng)趨于年輕化，要引起醫(yī)務工作者的警惕。

3.2 應用氯吡格雷的診斷分析 在本次所涉及的門診處方中，含高血壓、冠心病、高脂血癥、偏癱、腦梗塞等氯吡格雷主要適應癥的處方所占比例為93.8%，單純診斷為PCI術后為1.19%，肺心病(1.87%)，不穩(wěn)定心絞痛(0.05%)。表明應用氯吡格雷多數(shù)情況下不是為了預防手術后血栓，而是預防非手術血栓的形成。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷除了抗血栓作用以外，可能還有抗炎、抗動脈粥樣硬化、內(nèi)皮保護和抗血管生成等方面的作用[2]。在一項針對糖尿病患者血管損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷能減少糖尿病患者循環(huán)內(nèi)皮細胞及內(nèi)皮祖細胞數(shù)量。同時可降低血中磷酸蘇氨酸和腺苷單磷酸激酶水平，說明氯吡格雷具有改善內(nèi)皮功能、防止氧化應激、抑制凋亡和減輕血管損傷的作用[3]。

3.3 硫酸氫氯吡格雷 1998年3月首先在美國上市。在我國，2002年8月，深圳信立泰藥業(yè)的泰嘉獲得生產(chǎn)批件。原研硫酸氫氯吡格雷為Ⅱ晶型，規(guī)格為75mg/片；而仿制藥中主藥為Ⅰ晶型，規(guī)格為25mg/片。夏亞飛等[4]研究顯示仿制與原研氯吡格雷均具有確切的抗血小板療效，應用后患者的凝血酶原時間(PT)、活化部分促凝血酶原激酶時間(APTT)無顯著變化。仿制與原研氯比格雷治療急性冠狀動脈綜合癥(ACS)療效相似，但仿制氯吡格雷經(jīng)濟性較好。周海棠等[5]研究也顯示，仿制與原研氯比格雷均能明顯抑制血小板活化的多項指標，組間無顯著性差異。用藥個體化是老年人合理用藥原則之一[6]。仿制氯比格雷(泰嘉)在劑型方面為25mg/片，對于一些特殊及老年病例，更易調(diào)節(jié)劑量，有利于藥物的個體化應用。

3.4 在本次調(diào)查中 使用低劑量的患者中，75歲以上的患者分別占20.38%(25mg)和26.59%(50mg)。老年人特殊的生理病理特點決定了藥物在其體內(nèi)特殊的的藥物效應動力學和藥物代謝動力學[7]，或許是醫(yī)師考慮到老年患者應用氯吡格雷會增加出血的危險而減低了用量。在氯吡格雷的用量方面，對于是否可以減低用量而達到預期效果存在爭議。支持使用50mg用量的方面認為由于亞太人種和歐美人種的差異，所以在使用氯吡格雷的劑量上同樣存在差異，亞洲人由于人種特點及體重小等原因，藥物劑量耐受性比西方人小，且亞洲人使用抗血小板藥物的出血發(fā)生率高于西方人種[8]，且國外學者[9]研究發(fā)現(xiàn)年齡為出血事件的獨立預測因子，年齡大于75歲患者的出血率明顯高于年齡小于75歲的患者，年齡越大，出血風險越大。李宇琛等[10]對60例不穩(wěn)定性心絞痛的高齡患者進行研究，表明小劑量氯吡格雷(50mg/d)可以達到的臨床療效，而不良反應不增加。高勝利等[11]對1119例接受冠脈洗脫支架植入術(PCI)的心絞痛患者患者進行研究，表明術后小劑量氯吡格雷50mg/d可以達到75mg/d的臨床療效，而且不增加心血管事件的發(fā)生率。不支持使用50mg用量的方面：COMPASS研究[12](日本缺血性卒中患者中氯吡格雷兩種劑量治療1年安全性及有效性評估對比性研究)，是唯一頭對頭的研究，在分別使用75mg和50mg的兩組患者中顱內(nèi)出血的發(fā)生率均僅為0.18%。兩組次要安全性終點事件發(fā)生率無顯著差異，與接受氯吡格雷50mg/d治療的患者相比，氯吡格雷75mg/d治療不增加嚴重出血事件、嚴重不良事件或其他特殊不良事件的風險。次要療效終點：52周時，氯吡格雷75mg/d組和50mg/d組血管事件發(fā)生率無顯著差異，但75mg/d組呈現(xiàn)更低的趨勢(2.6%對3.8%，P=0.4118)。50mg/d和25mg/d的用法用量《中國抗血小板治療指南》《中國高血壓指南》《中國腦血管病防止指南》等諸多指南均未推薦，《國家處方集》《英國國家處方集》(BNF)61版和馬丁藥典36版也僅有75mg的劑量推薦?！秶一舅幬铩分赋隹诜梢?0mg或75mg，每日一次。氯吡格雷25mg的維持劑量未見相關報道。因此不建議臨床醫(yī)師應用25mg/d的維持劑量。

綜上所述，應用氯吡格雷的患者男性居多，年齡主要集中在50～79歲之間，大多數(shù)患有高血壓、冠心病、高脂血癥、腦梗塞及偏癱等病癥。本研究發(fā)現(xiàn)，尚有部分臨床醫(yī)師在使用氯吡格雷時，醫(yī)囑用法用量未遵循說明書和相關臨床應用指南，應用25mg/d的維持劑量存在不合理性。部分門診處方出現(xiàn)無診斷用藥。建議加強醫(yī)師對用藥知識的了解和臨床藥師用藥指導和監(jiān)督，同時考慮高齡患者個體化、多元化的抗血小板方案，以提高臨床合理用藥水平。

[1]陳灝珠.實用內(nèi)科學[M].14版.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013: 1467-1478.

[2]劉先鋒, 盧學春, 范利, 等.氯吡格雷抗血栓以外的作用研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志, 2012, 14(1): 92-94.

[3]McClung JA, Kruger AL, Ferraris A, et al.Usefulness of clopidogrel to protect anainst diabetes-induced vascular damage[J].Am J Cardiol, 2010, 105(7): 1014-1018.

[4]夏亞飛, 閻姝.仿制與進口氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的成本-效果分析[J].中國藥房, 2012, 23(40): 3801-3803.

[5]周海棠, 宋建平.氯吡格雷對急性冠脈綜合征血小板活化的干預研究[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志, 2008, 7(12): 15-17.

[6]江亮.對提高老年人用藥安全措施的探討[J].藥品評價, 2014,11(24): 20-22.

[7]羅美娟, 元剛, 鄭娟, 等.三種老年人不適當用藥評估標準的比較[J].藥品評價, 2014, 11(4): 1-14.

[8]陳健華, 王建明, 崔麗英, 等.阿司匹林與腦出血危險性的關系[J].中風與神經(jīng)疾病雜志, 2007, 24(2): 196-198.

[9]Moscucci M, Fox KA, Cannon CP, et al.Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes:the Global Registry of Acute Coronary Events(GRACE)[J].Eur Heart J, 2003, 24(20): 1815-1823.

[10]李宇探, 張華瑞, 陳營清, 等.小劑量氯批格雷治療高齡老年不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察[J].天津醫(yī)藥, 2010, 38(1): 71.

[11]高勝利, 魏子秀, 孫曉斐, 等.不同劑量氯比格雷在冠狀動脈支架術后的有效性及安全性臨床觀察[J].濟寧醫(yī)學院學報, 2013,36(5): 341-343.

[12]Uchiyama S, Tanahashi N, Minematsu K, et al.Clopidogrel two doses comparative 1-year assessment of safety and efficacy(COMPASS)study in Japanese patients with ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis , 2012, 34(3): 229-239.