淺談藥品生產工藝驗證的特點

陸春寧

摘 要：通過對藥品生產工藝驗證特點的了解，參考有關藥品生產控制和工藝驗證方面的資料，對藥品生產工藝驗證的基本內容進行分析，并且對藥品生產工藝驗證的必要性和方法進行了討論，對照文章的例子（藥品生產滅菌工藝驗證）的基本環節和方法，分析出藥品工藝驗證在藥品生產中的作用。關于生產工藝驗證，數據包括很多相關參數：例如時間、溫度、壓力等控制參數的記錄，所以需要通過對產品與工藝有關的技術數據進行匯總、歸納、分析，并對其進行工藝驗證，從而得出技術評價。而且因為藥品生產工藝驗證是國家GMP管理規范的必須要求項目，國家法規也有明確的規定，所以說生產工藝驗證是企業保證藥品生產質量的關鍵，因此保證和提高藥品生產質量核心內容就是在藥品生產工藝的驗證這一環節。

關鍵詞：藥品生產 工藝驗證 驗證要求 生產質量 性能確認

中圖分類號：TQ460.1 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）11（b）-0088-02

藥品生產質量管理規范（2010年修訂）第七章確認與驗證第138～149條對驗證有明確的法律要求。其中第138條：企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。第149條：應當根據驗證的結果確認工藝規程和操作規程。所以說工藝驗證是藥品生產企業重要的環節，關系到藥品的生產質量。

1 驗證的概念

1.1 驗證

證明任何操作規程（或方法）、生產工藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動。

1.2 驗證帶來的好處提高生產率

（1）降低產品不合格率；（2）減少返工；（3）減少生產過程中的檢驗工作；（4）減少成品的檢驗工作；（5）降低客戶投訴的發生；（6）工藝過程中出現的偏差能夠迅速得到調查；（7）工藝生產技術能被更快轉借；（8）生產和檢驗設備維修保養較為方便；（9）提高人員對過程的了解程度；（10）產品質量得到有效控制。

1.3 驗證方法的適用性選擇

1.3.1 回顧性驗證

指以歷史數據的統計分析為基礎，旨在證實正常生產的工藝條件下適用性和可靠性的驗證。（1）以積累的生產、檢驗和其他相關歷史資料為依據，回顧、分析工藝控制的全過程、證實其控制條件的有效性；（2）應具備的條件；（3）足夠連續合格的生產批次的生產數據；（4）批次數一般具有20個以上的數據；（5）有足以進行統計分析的檢驗結果，且檢驗方法已經過驗證；（6）有完整的批記錄； （7）有關的工藝變量是標準的。

1.3.2 同步驗證

指生產中在某項工藝進行的同時進行的驗證。用實際運行過程中獲得的數據作為文件的依據，以此證明該工藝達到預期的要求特殊監控條件下的試生產。（1）對所驗證的對象有相當的經驗及把握的情況下采用；（2）采用同步驗證應具備的條件；（3）有經過驗證的檢驗方法，其靈敏度、選擇性等較好；（4）生產及監控條件比較成熟，取樣計劃完善；（5）對所驗證的產品或工藝已有相當的經驗及把握。

2 例子：滅菌設備的驗證

驗證包括：（1）濕熱滅菌柜驗證；（2）干熱滅菌柜驗證；（3）滅菌隧道驗證；（4）其他滅菌設施驗證。

2.1 濕熱滅菌柜確認

GMP規范和藥典的規定（滅菌時間、溫度、F0）如下。

熱穩定性產品（過度殺滅）：美國產品滅菌工藝的F0值不低于12 min，歐盟121℃×15 min，可菜用其他方式，但效果等同。熱敏感性樣品：控制產品在滅菌前段帶菌量，產品滅菌工藝的F0不低于8 min。

2.2 熱力滅菌的基本規律

在一定溫度下微生物的數量的對數值和滅菌時間的線性關系。（見圖1）

F0的定義：F0是指在某特定溫度下所產生的滅菌效果與在121.1 ℃下相等時所需要的滅菌時間。其意義：（1）用于評價熱滅菌工藝對微生物的殺滅效果；（2）可用于比較不同溫度下的滅菌效果；（3）可用生物學方法測定。F0=D121.1×（LgN0-LgNt）（生物學）。

2.3 生物指示劑驗證

2.3.1 過度殺滅工藝

（1）選擇與滅菌條件（工藝、對象及程序）相適應的生物指示劑（B.stearthermophilus ATC 7953 被視為標準菌株D121.1= 1.5 min，單位數量10-5～10-6個孢子）；（2）生物指示劑與溫度探頭并列在同一位置（10～20支）；（3）按規定條件培養生物指示劑； （4）對生物指示劑用培養基進行促生長檢查；（5）進行陽性對照試驗；（6）所有經受挑戰實驗的樣品均呈陰性。

2.3.2 非過度殺滅工藝

（1）選擇與滅菌條件（工藝、對象及程序）相適應的生物指示劑；（2）生物指示劑的耐熱性；（3）不得低于孢子在相應產品中的耐熱性；（4）不得低于產品中污染菌的耐熱性；（5）用于每次挑戰實驗的所有BI批號必須一致；（6）生物指示劑的接種量計算。

2.4 性能確認—— PQ

2.4.1 重要測試項目

（1）對于每一種裝載重復3次；（2）空腔體溫度分布；（3）最小裝載的溫度分布；（4）最大裝載的溫度分布；（5）中間裝載的溫度分布（根據實際情況）；（6）微生物挑戰實驗。

2.4.2 性能的測試

泄漏率的測試（定期進行）。

2.5 滅菌驗證的一些要求

（1）對于大容量的瓶子，熱電偶在瓶子中的位置必須進行確認；（2）如果采用替代物質進行PQ，必須進行替代品和正式品等同性測試；（3）必須確定產品滅菌的接受標準F0的范圍；（4）對于收集的數據，必須進行及時分析、總結。

2.6 滅菌柜的再驗證

（1）滅菌程序和裝載發生變化后，必須進行再驗證；（2）滅菌柜使用一定周期后，必須對程序和裝載進行再次確認，通常為一年；（3）再驗證的策略是列出程序和裝載的列表，有選擇地對關鍵裝載進行再驗證。

2.7 最后結果是：Z值濕熱 取10，干熱 取20，除熱原 取54

3 工藝驗證要求

3.1 條件要求

（1）工藝應經受惡劣條件的挑戰，以證明工藝的實用性。惡劣條件應該是實際中能發生的情況；（2）一些惡劣條件或者挑戰性實驗應在實驗前的實驗條件下完成，或者在OQ/PQ階段完成；（3）用風險評估的方法確定最差條件；（4）所有品種和規格必須進行驗證；（5）驗證批次量應與商業批相同或具有等同行。

3.2 取樣要求

一般采取加強取樣點方式，應至少涵蓋將來例行檢查而且可接受的標準必須是：清晰明了，可操作性強，條理清楚，相關性強。驗證報告書必須明確包括誰進行取樣，誰檢測樣品，誰匯報結果，誰撰寫相關報告（建議按照職責的不同建立相應的職責權限）。

3.3 變更控制

驗證所標明的只是驗證當時的一種狀態，驗證狀態的保持需要通過變更控制來實現。驗證狀態的改變一般作為變更控制的一部分進行評估，如有規范的變更控制及產品評價則不需要再驗證。

3.4 再驗證

一般使用的頻率比較低，僅僅適用于一些成熟產品發生以下情況時需要進行再驗證。重復發生的無原因的產品質量偏差，在回顧性總結文件中發現的不良趨勢。通常以信息回顧的形式體現，回顧范圍包括分析數據、工藝參數、設備情況。

4 結語

通過對藥品工藝驗證的分析，使人們了解藥品驗證在藥品生產行業中的重要性，幫助管理人員充分認識藥品驗證的重要性，實現合理的資源分配。通過對藥品生產滅菌工藝驗證的基本環節和方法的了解，分析藥品工藝驗證在藥品生產中的基本作用，實現GMP理念對藥品驗證的基本要求，實現提高質量的最終目的，保正藥品行業產品的健康發展，并且最大限度地保護了廣大患者的利益。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南—無菌藥品[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011.

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[3] 國家食品藥品監督管理局執業藥師資格考試認證中心.藥事管理與法規[M].7版.北京：中國醫藥科技出版社，2015.

[4] 中華人民共和國新版藥品GMP—— 藥品生產質量管理規范及附錄（2010年修訂）[S].