淺談原料藥瑞舒伐他汀鈣中間體工藝及項目實例

段毅

摘 要：本文通過文獻研究對現有原料藥瑞舒伐他汀鈣中間體的合成工藝路線進行比較，并指出其優缺點。并結合現有工程咨詢項目中所涉及的項目實例對新合成工藝的技術及經濟效益進行分析。

關鍵詞：原料藥；瑞舒伐他汀鈣；中間體工藝；側鏈

中圖分類號：R927 文獻標識碼：A

1 瑞舒伐他汀鈣的用途

瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，其主要的功能就是用于高血膽固醇癥、單純性高血脂甘油三脂癥以及混合型血脂紊亂等三種病癥的治療，尤其是這種藥物的使用對于降低膽固醇和油脂類指標存在較為突出的作用。2013年瑞舒伐他汀鈣藥品世界年銷售額達到100億美金，消耗的瑞舒伐他汀鈣原料藥接近40噸，所需瑞舒伐他汀鈣側鏈中間體在60噸左右。

2 國內瑞舒伐他汀鈣及其側鏈產品的生產現狀

我國2006年12月才開始進口瑞舒伐他汀鈣，并且直到2008年才被藥監局批準進行該藥物的自行生產，數量還得到了較為嚴格的控制，2008年僅有三家企業能夠進行瑞舒伐他汀鈣藥物的生產，自2009年至今也僅有四家藥物生產企業能夠生產瑞舒伐他汀鈣藥物，分別為濟南金達藥化有限公司、山東新時代藥業有限公司、上虞京新藥業有限公司和江蘇正大天晴藥業股份有限公司。而瑞舒伐他汀鈣藥物的專利在2019年到期，多家仿制藥公司將推出更多產品。

國內目前生產瑞舒伐他汀鈣側鏈的生產廠家主要有揚子江藥業集團、重慶博騰精細化工有限公司、魯南制藥、中山奕安泰醫藥科技有限公司。這幾家廠家的生產技術各有不同，分別掌握著自己的專利技術。

3 現有瑞舒伐他汀鈣的合成路線及優缺點

3.1 合成工藝一（CN1340052A）。合成瑞舒伐他汀鈣的一個主要工藝手段就是在強堿環境下，采用氧化二苯基膦和2-乙酸叔丁酯發生相關化學反應，對于原有的這兩種材料進行拆開后重新組合，最終形成鈣鹽以及我們需要的瑞舒伐他汀鈣產物，就這一合成工藝的具體執行效果來看并不是十分理想，尤其是這一工藝的周期特別長，不容易及時的回籠資金，并且在合成過程中因為會應用到一些氰化鉀等有毒物質，所以很難確保我們最終獲得的瑞舒伐他汀鈣的純度，在工業化生產中遇到很多的麻煩。

3.2 合成工藝二（US5260440）。在該合成工藝中，存在的最大問題就是側鏈的合成較為困難，并且在具體的分離提純中會遇到很多問題導致最終獲得的瑞舒伐他汀鈣純度較低，并且還存在較為嚴重的不穩定現象，實際生產中采用的也較少。

3.3 合成工藝三（WO2004/052867）。本工藝路線中需要我們密切關注的主要問題就是在合成過程中藥物分子的主體和側鏈在對接過程中容易出現對接不良問題，最終導致產品生產出現問題影響產量和藥物的純度。

3.4 合成工藝四（EP0521471A）。該工藝手段主要是首先采用嘧啶母核和手性側鏈經過一系列的反應最終形成瑞舒伐他汀骨架，其中主要的化學反應就是Wittig[5][6][7]反應，3-TBS氧化戊二酸酐是我們生產甲酯側鏈膦鹽的主要材料，使用手性扁桃酸芐酯拆分得到的化合物手性純度不高，且大部分中間體是液體，產業化時難以純化，技術難度非常大。

3.5 合成工藝五（WO2006091771）。該工藝主要是通過制備（3R）-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的施工工藝來完成瑞舒伐他汀鈣的合成，在該工藝實施過程中最為關鍵的一點就是對于羧基保護基團Y來說，我們必須要求其足夠大，只有足夠大才能夠真正確保反應中該物質的穩定性，相反，如果羧基保護基團Y過小的話就會導致合成中出現水解困難的現象，最終影響瑞舒伐他汀鈣的獲得，該工藝還存在一個較大的缺陷就是其生產成本較高，在生產中不易被采納。

3.6 合成工藝六。該工藝是在2002年10月引入我國的，其主要的方法就是由睛基側鏈和母核縮合之后通過一些化學反應水解形成鈉鹽，然后再通過化學反應得到我們所需要的瑞舒伐他汀鈣。

4 項目工藝路線簡述及經濟分析

4.1 工藝簡述。該項目采用自主研發的瑞舒伐他汀鈣側鏈生產技術，工藝路線共有7步：首先用格式試劑進行親核反應得到氯醇，再在堿性環境下由氯醇氰基化得到β-羥基腈。將得到的羥基腈在醇作溶劑條件下水解酯化。在堿性條件下，將羥基保護起來。溴代丁二酰亞胺（NBS）再次合成氯醇，氧化得到氯酮，得到的溴酮在堿性條件下與三苯基磷反應得到瑞舒伐他汀鈣側鏈產品。

主要反應方程如圖1所示。

該項目生產規模為30噸/年瑞舒伐他汀鈣側鏈，裝置占地面積約660m2，裝置建筑面積約1320m2，公用工程及土地依托現有裝置。項目總投資1913萬元，建設投資1517萬元。本項目建設完成后，預計可實現年均營業收入8987.0萬元，年均利潤總額4462.6萬元，年平均凈利潤3319.5元，項目稅后投資財務內部收益率233.51%，稅后投資財務凈現值13768.0萬元，稅后投資回收期1.48年，具有很好的經濟效益。盈虧平衡點為15.48%，即當產量達到設計能力的15.48%時，生產不出現虧損，這個數據說明項目的抗風險能力特別強。

結語

目前瑞舒伐他汀鈣及其中間體的生產工藝存在技術難度高、工藝復雜、產品直接收率低、生產成本高、產品質量較差、鉻氧化物污染嚴重等問題。筆者參與的瑞舒伐他汀鈣側鏈中間體合成項目的生產工藝新，產品質量好，并給企業帶來很好經濟利益。

參考文獻

[1]侯立飛.降血脂藥羅舒伐他汀[J].藥學進展，2004，28（01）： 48-49.

[2]Rick Mullin. Battening The Hatches [J]. C & EN， 2010， 88（49）：14-21.