人參皂苷水解產物DS-1227改善東莨菪堿致小鼠的學習記憶障礙

武宏偉，王克柱，馮 利，盧 聰，徐 攀，廖永紅，曲麗娜，李瑩輝，劉新民

（1.中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所，北京 100193；

2.中國航天員科研訓練中心航天醫學基礎與應用國家重點實驗室，北京 100094）

人參皂苷水解產物DS-1227改善東莨菪堿致小鼠的學習記憶障礙

武宏偉1，王克柱1，馮 利1，盧 聰1，徐 攀1，廖永紅1，曲麗娜2，李瑩輝2，劉新民

（1.中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所，北京 100193；

2.中國航天員科研訓練中心航天醫學基礎與應用國家重點實驗室，北京 100094）

目的研究人參皂苷水解產物DS-1227（Dammarane Sapogenins-1227）對東莨菪堿致小鼠學習記憶障礙的改善作用，為老年癡呆等疾病的藥物研究提供科學數據。方法 將60只ICR小鼠隨機分為空白對照組、模型組、陽性對照組、DS-1227低、中、高劑量組共6組，每組10只。連續灌胃給藥2周后，檢測自主活動，第15天開始除空白對照組腹腔注射生理鹽水，其他各組均腹腔注射東莨菪堿（0.75 mg/kg），陽性對照組在注射東莨菪堿5 min后另腹腔注射毒扁豆堿（0.3 mg/kg），給藥完成20 min后進行物體認知實驗和Morris水迷宮實驗檢測動物的學習記憶能力。結果 DS-1227對小鼠的自主活動無顯著性影響。腹腔注射東莨菪堿后，小鼠的相對辨別指數降低，水迷宮定位航行實驗中d1、d2、d3、d4和d5潛伏期均明顯延長。DS-1227低、中、高劑量和給予M受體激動劑毒扁豆堿均能不同程度增加東莨菪堿致學習記憶障礙模型小鼠的相對辨別指數，縮短水迷宮定位航行潛伏期。結論 DS-1227有改善東莨菪堿致小鼠學習記憶障礙的作用。

DS-1227；東莨菪堿；學習記憶障礙

隨著老齡化社會的到來，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的發病率逐年升高，嚴重威脅著人類健康，給社會和家庭帶來沉重負擔。國內外雖投入大量人力物力財力研究防治AD的藥物，但目前收效甚微，因此研究防治AD、改善學習記憶的藥物十分必要。AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病［1］，早期主要表現為短時記憶損害、空間辨別能力障礙等。研究表明，AD患者認知功能損傷與腦內神經遞質乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）水平下降密切相關，針對AD患者腦內Ach水平下降這個特異性神經化學變化，研究人員采用給予M膽堿受體阻斷劑東莨菪堿（scopolamine，SCOP），使腦內Ach水平顯著下降，復制AD動物模型，可穩定誘導動物的學習記憶障礙，該方法操作簡便，是篩選防治AD藥物的較好動物模型。

人參作為傳統中藥，是現代藥理研究最多和最充分的傳統中藥之一，長期臨床實踐證明，人參有確定的益智作用，人參皂苷為人參的主要益智活性成分，人參皂苷對神經系統有多種調節作用，如抗抑郁、改善學習記憶障礙、鎮靜安神、興奮中樞等。人參皂苷不易被吸收，并且生物利用度較低［2-3］，然而人參皂苷去糖代謝后形成的苷元或次苷比皂苷本身更容易被機體吸收，而且活性增強，毒性降低［4-10］。因此，本研究采用東莨菪堿模型，通過動物行為學對人參皂苷水解產物DS-1227改善學習記憶的作用進行研究，為研制AD等的防治藥物提供科學依據。

1 材料和方法

1.1 實驗動物及實驗環境

60只SPF級雄性ICR小鼠，5～6周齡，體重（22 ±2）g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，許可證號［SCXK（京）2012-0001］。實驗在中國醫學科學院藥用植物研究所進行，飼養于本實驗室的屏障環境［SYXK（京）2008-0019］，溫度（20～26）℃，12 h照明/12 h黑暗環境（8：00-20：00亮燈），飼養期間給予標準飼料及純凈水。本實驗遵循實驗動物倫理原則。

1.2 儀器與試劑

小鼠行為學檢測儀器包括自主活動實驗計算機圖像實時檢測分析處理系統、物體認知檢測裝置、小鼠Morris水迷宮計算機自動控制和圖像分析處理系統均由中國醫學科學院藥用植物研究所和中國航天員科研訓練中心聯合研發。

DS-1227，人參皂苷水解產物：原人參二醇［20（S）-aglycone protopanaxadiol，PPD］9.18％，原人參三醇 ［20（S）-aglycone protopanaxatriol，PPT］20.55％，人參皂苷Rh1（ginsenoside Rh1）18.8％，人參皂苷Rh2（ginsenoside Rh2）10.1％。由加拿大天馬藥業集團惠贈。東莨菪堿（Sigma公司產品，批號：4A96820）；毒扁豆堿（Sigma公司產品，批號：BCBF8289）

1.3 動物實驗

1.3.1 實驗動物分組及給藥：ICR小鼠適應性飼養3 d后，隨機分為6組，每組10只，分組如下：空白對照組、模型組（東莨菪堿，0.75 mg/kg/d）、陽性對照組（毒扁豆堿，0.3 mg/kg）、DS-1227低劑量組（25 mg/kg）、DS-1227中劑量組（50 mg/kg）、DS-1227高劑量組（100 mg/kg）。空白對照組、模型組和陽性對照組灌胃給予蒸餾水，灌胃體積均為0.2 mL/10 g體重，每天1次。行為學實驗前連續灌胃給藥2周，于第14天檢測自主活動，第15天開始給予東莨菪堿造模并進行物體認知實驗和水迷宮實驗等行為學檢測。行為學檢測期間，每只動物檢測前1 h給藥，給藥持續至行為學檢測完成。

行為學實驗當天，小鼠灌胃給藥40 min后，除對照組腹腔注射生理鹽水外，其余各組均腹腔注射東莨菪堿（0.75 mg/kg）。陽性對照組在腹腔注射東莨菪堿5min后再腹腔注射毒扁豆堿（0.3 mg/kg）。腹腔注射東莨菪堿20 min后進行行為學檢測。

1.3.2 自主活動實驗：采用王瓊等［11］研制的小鼠自主活動實驗計算機圖像實時檢測分析處理系統，將小鼠放入桶內，設定實驗參數后開始測試。系統自動記錄分析10 min動物的自發活動，如總路程、運動時間、靜止時間等。

1.3.3 新物體識別實驗：利用宋廣青等［12］研制的物體認知檢測裝置，參照王逸等［13］的實驗方法進行實驗，實驗過程分為3個階段：適應期、熟悉期和測試期。適應期為3 d，每天將動物依次放入沒有任何物體的實驗箱內，適應環境10 min。第4天開始熟悉期和測試期。熟悉期實驗，將兩個完全相同的物體放入實驗箱內對稱的位置處，此兩物體距離側箱壁、箱后壁的距離均為10 cm。記錄小鼠5 min內對兩物體的總探索時間（s）。熟悉期后將動物取出放入飼養籠，間隔20 min進入測試期實驗。測試期時，將其中一個熟悉期使用的物體換為另一個大小相近但形狀和顏色不同的新物體，分別記錄小鼠對新物體和已熟悉物體的探索時間（s），用相對辨別指數（relative discrimination index）來評價動物的學習記憶能力。相對辨別指數的計算為（N-F）/（N+ F）×100％，其中 N（new）為新物體探索時間，F（familiar）為熟悉物體探索時間。

1.3.4 物體位置識別實驗：實驗方法和操作過程與新物體識別實驗相似，只是在測試期時將熟悉期過程中的兩個完全相同物體中的一個移到另外新的位置，由原來兩物體相鄰變成相對，其他過程完全相同。

1.3.5 Morris水迷宮實驗：小鼠Morris水迷宮由一個不銹鋼噴塑圓柱形水池（直徑100 cm，高38 cm）和配有數碼攝像機的圖像實時采集分析系統組成。平臺直徑6 cm，高14 cm。按東西南北將水池劃分為4個象限（NE，SE，SW，NW），象限池壁圓弧中點為動物入水點。向池中注水并用墨汁調黑，水溫控制在（25±2）℃。圖像采集系統記錄動物游泳軌跡，用于后續指標提取和分析。

該實驗歷時5天，第1～5天：平臺固定于NE象限中心，水面下1.5 cm。實驗室物品及人員位置固定作為小鼠空間參照物。每天訓練2次，隨機選取兩個不同入水點（SE、SW、NW）將小鼠面向池壁放入水中。檢測時間90 s，小鼠在臺上停留超過2 s視為尋臺成功，每次測試前將小鼠放在臺上適應10 s（前適應），測試完畢無論尋臺是否成功均將其放在臺上適應10 s（后適應）。將小鼠入水到尋臺成功所需時間記作潛伏期，尋臺失敗潛伏期記90 s。記錄小鼠在90s內的潛伏期。

1.3.6 統計學方法：采用SPSS 19.0統計軟件進行分析，各組間比較采用單因素方差分析。實驗結果以均值±標準誤（±s）表示，顯著性水平設置為0.05。

2 結果

2.1 DS-1227對小鼠自主活動的影響

實驗結果表明，與空白對照組比較，DS-1227各給藥組的總路程、運動時間、靜止時間、中央區運動路程比率、中央區運動時間比率、外周區運動路程比率和外周區運動時間比率等指標均無顯著性差異。結果見表1。

表1 DS-1227對小鼠自主活動的影響（n=10，±s）Tab.1 Effect of DS-1227 on locomotor activity in the mice of different groups（n=10，±s）

表1 DS-1227對小鼠自主活動的影響（n=10，±s）Tab.1 Effect of DS-1227 on locomotor activity in the mice of different groups（n=10，±s）

組別Groups劑量Doses（mg/kg）總路程/cm Total distance of movement運動時間/s Total duration of movement靜止時間/s Resting time中央區運動路程比率Ratio of movement distance in central area中央區運動時間比率Ratio of movement time in central area外周區運動路程比率Ratio of movement distance in peripheral area外周區運動時間比率Ratio of movement time in peripheral area對照組Control - 4563±236 254.9±16.3 345.2±16.3 63.9±1.0 24.6±1.5 0.77±0.18 0.56±0.15 DS-1227 25 4747±169 267.7±9.7 332.4±9.7 61.5±0.8 24.6±1.1 0.76±0.18 0.58±0.14 DS-1227 50 4489±155 251.1±12.7 349.0±12.7 62.9±1.7 24.1±1.6 0.66±0.21 0.44±0.14 DS-1227 100 4754±274 260.6±17.4 339.5±17.4 63.6±1.1 24.8±1.5 0.81±0.21 0.62±0.17

2.2 DS-1227對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠物體辨別記憶能力的影響

表2實驗結果顯示，在熟悉期前20 min注射東莨菪堿，與空白對照組比較，模型組探索總時間沒有明顯差異；與模型組比較，各給藥組探索總時間沒有明顯差異。

圖1實驗結果表明，與空白對照組比較，模型組小鼠相對辨別指數降低（P＜0.05）；與模型組比較，DS-1227低劑量和中劑量均可增加東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數（P＜0.05），毒扁豆堿也增加東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數，但與模型組相比差異無顯著性。

2.3 DS-1227對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠物體位置辨別記憶能力的影響

表2 DS-1227對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠探索總時間的影響（n=10，±s）Tab.2 Effects of DS-1227 on total exploration time of scopolamine-induced learning and memory impairment in the mice（n=10，±s）

表2 DS-1227對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠探索總時間的影響（n=10，±s）Tab.2 Effects of DS-1227 on total exploration time of scopolamine-induced learning and memory impairment in the mice（n=10，±s）

組別Groups 劑量Doses（mg/kg）探索總時間/s Total exploration time空白對照組Control - 55.42±5.74模型組Model 0.75 53.82±5.92陽性對照組Positive control 0.3 48.33±9.31 DS-1227 25 42.78±6.64 DS-1227 50 54.10±6.91 DS-1227 100 60.70±7.77

圖1 DS-1227對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠物體辨別記憶能力的影響（n=10，±s）Note.*P＜0.05，compared with the control group.#P＜0.05，compared with the model group.Note：Compared with the control group，*P＜0.05；compared with the model group，#P＜0.05.Fig.1 Effects of DS-1227 on object discrimination recognition ability of the mice with scopolamine-induced learning and memory impairment（n=10，±s）

圖2 DS-1227對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠物體位置辨別記憶能力的影響（n=10，±s）Note.*P＜0.05，Compared with the control group.#P＜0.05，compared with the model group.Fig.2 Effects of DS-1227 on object location recognition ability of the mice with scopolamine-induced learning and memory impairment（n=10，±s）

圖2實驗結果表明，與空白對照組比較，模型組小鼠相對辨別指數降低（P＜0.05）；與模型組比較，DS-1227高劑量可增加東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數（P＜0.05），毒扁豆堿也增加東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數，但與模型組相比差異無顯著性。

2.4 DS-1227對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠水迷宮定位航行潛伏期的影響

表3實驗結果表明，與空白對照組比較，模型組小鼠定位航行Day1、Day2、Day3、Day4和Day5潛伏期均明顯延長（P＜0.01）；與模型組比較，DS-1227低劑量組Day4和Day5定位航行潛伏期均縮短（P＜0.05），DS-1227中劑量組Day4定位航行潛伏期縮短（P＜0.05），毒扁豆堿在Day1、Day2、Day3和Day5也縮短東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠定位航行潛伏期（P＜0.05）。

3 討論

乙酰膽堿廣泛分布在腦內，是參與學習記憶的重要神經遞質，中樞膽堿能系統可調節多種學習記憶能力［14］。研究表明，老年癡呆患者腦內Ach合成分泌減少，其合成酶活性下降，且與癡呆嚴重程度密切相關［15-17］。SCOP為M受體阻斷劑，可以拮抗Ach與M受體的結合，阻斷大腦信息的傳遞，干擾短期記憶能力，引起記憶獲得障礙［18-19］。因此，在癡呆藥物的篩選和評價中得到了廣泛應用。本課題組前期研究發現，ICR小鼠腹腔注射 SCOP 0.375、0.75和1.5 mg/kg均能顯著增加ICR小鼠水迷宮定位航行潛伏期，誘導小鼠空間學習記憶能力障礙，而在物體位置識別實驗中，只有0.75和1.5 mg/kg兩個劑量顯著降低了ICR小鼠的辨別指數，導致小鼠短時空間記憶能力障礙。因此，本實驗研究采用ICR小鼠腹腔注射SCOP 0.75 mg/kg復制小鼠學習記憶障礙模型。

自主活動實驗用于觀察動物一定時間內在特定陌生環境中的自主活動行為。動物由于對陌生環境的恐懼，主要在周邊區域活動，在中央區域活動較少，表現出焦慮行為。同時，動物對陌生環境的好奇，又產生在中央區域活動的動機，顯示其探究特性。本研究結果顯示，與空白對照組比較，DS-1227各給藥組的運動總路程、運動時間、靜止時間、中央區運動路程比率、中央區運動時間比率、外周區運動路程比率和外周區運動時間比率等指標均無顯著性差異，說明DS-1227對小鼠自主活動并沒有影響。

新物體識別試驗顯示，DS-1227給藥組能改善對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠的相對辨別指數。新物體識別實驗是一種應用較為廣泛的認知行為學檢測方法，用于檢測嚙齒類動物非空間、短期對物體的辨別記憶能力。本研究結果顯示，與對照組比較，模型組探索總時間沒有明顯差異，說明東莨菪堿對ICR小鼠的運動能力沒有影響。與空白對照組比較，東莨菪堿所致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數降低（P＜0.05）；與模型組比較，DS-1227低劑量和中劑量均可增加東莨菪堿所致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數（P＜0.05），毒扁豆堿也增加東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數，但無顯著性差異。

表3 DS-1227對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠定位航行潛伏期的影響（n=10，±s）Tab.3 Effects of DS-1227 on the latency of water maze（place navigation）test in the mice with scopolamine-induced learning and memory impairment（n=10，±s）

表3 DS-1227對東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠定位航行潛伏期的影響（n=10，±s）Tab.3 Effects of DS-1227 on the latency of water maze（place navigation）test in the mice with scopolamine-induced learning and memory impairment（n=10，±s）

注：與對照組比較，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。Note.＊＊P＜0.01，Compared with the control group.##P＜0.01，Compared with the model group.

組別Groups劑量Doses（mg/kg）時間（Days）Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5空白對照組Control - 68.54±5.99 56.42±7.12 42.81±5.71 42.02±6.80 43.47±7.18模型組Model 0.75 89.58±0.02＊＊ 82.67±4.38＊＊ 71.22±6.40＊＊ 70.44±7.91＊＊ 77.40±4.98＊＊陽性對照組Positive control 0.3 75.37±6.92# 48.44±8.20## 50.22±9.04# 65.35±10.06 53.46±3.69# DS-1227 25 81.33±4.57 73.20±8.21 75.25±5.85 44.19±9.60# 49.65±9.61## DS-1227 50 83.36±3.46 77.70±5.36 70.76±8.25 47.86±8.01# 59.22±3.34 DS-1227 100 79.40±6.49 77.78±7.92 71.70±6.80 61.52±6.78 48.85±11.62

物體位置識別實驗顯示，高劑量DS-1227可增加東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數。物體位置識別實驗是在新物體識別實驗的基礎上建立的一種方法，主要用于檢測嚙齒類動物對物體位置的辨別記憶能力。本研究結果顯示，與空白對照組比較，模型組小鼠相對辨別指數降低（P＜0.05）；與模型組比較，DS-1227高劑量可增加東莨菪堿所致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數（P＜0.05），毒扁豆堿也增加東莨菪堿所致學習記憶障礙小鼠相對辨別指數，但無顯著性差異。

Morris水迷宮試驗結果表明，DS-1227低、中劑量可使東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠定位航行潛伏期顯著性縮短。Morris水迷宮主要用于檢測東莨菪堿對小鼠海馬依賴性空間學習記憶能力的影響。結果顯示東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠定位航行Day1、Day2、Day3、Day4和Day5潛伏期與空白對照組比較均明顯增加（P＜0.01）；與模型組比較，DS-1227低劑量組和DS-1227中劑量組的定位航行潛伏期顯著性縮短（P＜0.05，P＜0.05），毒扁豆堿在Day1、Day2、Day3和Day5也縮短東莨菪堿致學習記憶障礙小鼠定位航行潛伏期（P＜0.05）。

以上結果表明，DS-1227口服給藥可以改善東莨菪堿致小鼠的學習記憶障礙，是開發防治AD的有希望的藥物。

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Improving effect of the ginsenoside hydrolysis product DS-1227 on scopolamine-induced learning and memory impairment in mice

WU Hong-wei1，WANG Ke-zhu1，FENG Li1，LU Cong1，XU Pan1，LIAO Yong-hong1，QU Li-na2，LI Ying-hui2，LIU Xin-min1
（1.Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100193，China；2.China Astronaut Research and Training Center，State Key Lab of Space Medicine Fundamentals and Application，Beijing 100094）

Objective The aim of this experiment was to study the improving effects of a ginsenoside hydrolysis product DS-1227 on scopolamine-induced learning and memory impairment in mice.Methods Sixty healthy 5-6-week old male ICR mice（body weight 22±2 g）were randomly divided into control group，model group，three DS-1227 groups（25mg/kg，50 mg/kg，100 mg/kg），and positive control group（0.3 mg/kg）.Fourteen days after oral administration of DS-1227，an open-field test was conduct to determine the mouse locomotor activity.Fifteen days after oral administration of DS-1227，all experimental animals were intraperitoneally administered scopolamine（0.75 mg/kg）and the mice of control group

the same volume of saline.In addition to scopolamine，the mice of positive control group received intraperitoneal injection of physostigmine in a dose of 0.3 mg/kg.Twenty minutes after completion of all the drug administration，object recognition test and Morris water maze test were conducted to evaluate the learning and memory abilities of the mice.Results DS-1227 had no significant effect on locomotor activity of the mice.Scopolamine obviously decreased the discrimination indexes in object recognition test，and prolonged the escape latency of water maze place navigation test.While 25 mg/kg，50 mg/kg，100 mg/kg of DS-1227 increased the discrimination indexes and decreased the escape latency of place navigation in the mice.Conclusion DS-1227 can improve the learning and memory impairment induced by scopolamine in mice.

Ginsenoside hydrolysis product DS-1227；Scopolamine；Learning and memory impairment；Mice

R33

A

1671-7856（2015）04-0027-06

10.3969.j.issn.1671.7856.2015.004.006

重大新藥創制（編號：2012ZX09J12110-04C）；國際科技合作專項（編號：2011DFA32730）；全軍醫學科技“十二五”科研項目（編號：BWS11J052）。

武宏偉（1979-），女，研究方向：中藥藥理。E-mail：wuhongwei-2004@163.com。

劉新民（1962-），男，研究方向：神經藥理，E-mail：liuxinmin@hotmail.com。

2014-12-29