絕經前后子宮內膜息肉發病機制差異的研究現狀

孫淑紅,王樹鶴,孫艷斌,盧翠敏,張曉梅

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綜 述

絕經前后子宮內膜息肉發病機制差異的研究現狀

孫淑紅,王樹鶴,孫艷斌,盧翠敏,張曉梅

子宮內膜息肉；發病機制；絕經前期；絕經后期

子宮內膜息肉(endometrial polyps, EP)是由子宮內膜腺體和含有厚壁血管的纖維化子宮內膜間質構成的、突出于子宮內膜表面的良性結節。鏡下觀察EP是由致密纖維組織(間質)、大的厚壁血管、大小和形態各異的腺腔所組成，被覆一層表面上皮。研究表明在絕經前女性中發病率可高達5.8%，絕經后發病率甚至達到了11.8%[1]。據報道絕經后息肉惡變的患病率是5.42%，生育年齡息肉惡變的患病率是1.51%[2]。64%～88%的絕經前患者有臨床癥狀，主要表現為月經量增多，月經不規則，性交后出血，或月經間期陰道流血[3]。56%的絕經后患者表現為絕經后異常陰道流血[4]。有報道指出，息肉的出現并不總是引起異常陰道流血，多數患者表現為無癥狀。EP發病機制目前尚未明確。既往研究分析EP的發病機制為雌激素相關途徑及非雌激素相關途徑，兩種途徑可以疊加[5]。目前研究認為EP是一種與雌激素密切相關的疾病[6-8]。但絕經后，隨著卵巢功能的衰退，體循環雌激素水平的下降，EP發生率并未降低；而且，據臨床觀察發現絕經前后EP無論在息肉數量、息肉大小、惡變率及復發方面均存在差異[9]。另外，一項關于EP惡變的Meta分析顯示：絕經與EP惡變的風險增加有關，提示絕經前后EP發病機制可能存在不同[10]。以下就絕經前后EP發病機制的差異做一綜述。

1 絕經前后體內雌、孕激素水平的不同

1.1 雌、孕激素的作用機制 激素以極微量存在于血循環中，需與靶細胞內特異受體結合才能發揮生物學效應。實踐證明：每一種性激素(包括雌激素、雄激素和孕激素)都按照一般機制發揮作用。雌激素受體(estrogen receptor,ER)處于未結合狀態時，停留在細胞質內，激素與受體結合后移動進入核內，雌激素和孕酮被轉運，通過核膜，與核內受體相結合，引起受體構象變化，暴露和產生結合位點，激素-受體復合物與特異性DNA受體結合，啟動轉錄和翻譯。只有核的位點被激素-受體復合物占據，才會維持生物活性。激素及其受體的解離率以及核染色質-結合復合物的半衰期是生物反應的要素。所以,暴露于激素的持續時間與劑量一樣重要。由于雌激素-受體復合物具有較長的半衰期，因此血循環中只需要少量雌激素存在即可發揮生物學效應。不同的雌激素有不同的活性，主要是因為雌激素-受體復合物占據核的時間長短不同。弱的雌激素具有較高的解離率，但通過持續應用，延長與核的結合,活性可得到補償。而孕酮發揮作用必須維持循環中高濃度，因其受體復合物在核內的半衰期短。

1.2 絕經前后體內甾體激素的變化 生育期女性體內性激素主要有雌激素、孕激素、雄激素。其中，雌激素為卵巢分泌的雌二醇、雌酮，加上外周組織中C19前體物質轉化來的雌激素的總和，生育期婦女體內雌二醇水平為40～400 pg/ml，雌酮水平為30～200 pg/ml。孕激素由卵巢顆粒黃體細胞及泡膜黃體細胞以膽固醇為底物，在一系列酶的催化下生成，其中大部分孕激素直接進入脫氫氧化及芳香化途徑生成雌激素，小部分進入血循環。孕激素的來源只有卵巢及腎上腺，非妊娠婦女，不存在外周組織的轉化，生育期女性黃體期孕激素達16～64 nmol/L。雄激素主要來源為卵巢和腎上腺，其中卵巢分泌的主要有雄烯二酮及睪酮，腎上腺分泌脫氫表雄酮及硫酸脫氫表雄酮，雄烯二酮水平為60～300 ng/dl，睪酮為20～80 pg/ml。雌激素之間、雄激素之間以及雄激素向雌激素存在轉化。絕經后，卵巢內卵泡耗竭殆盡。卵巢不再產生雌激素，體內雌激素主要來源于雄激素前體的外周轉化、子宮內膜的局部轉化，絕經后婦女血循環中的雌二醇水平為10～20 pg/ml，雌酮水平為30～70 pg/ml。絕經后循環中雄烯二酮僅是絕經前的一半，為30～150 ng/dl，絕經后睪酮產生量下降約25%，為15～70 pg/ml。絕經后只有腎上腺產生少量孕酮(相當于卵泡期的30%)，放射免疫法測定低于3.2 nmol/L[11-12]。絕經后女性體內雌激素可以通過外周轉化少量生產，但孕激素卻無從補充；而且雌孕激素水平降低的同時，失去周期性。

1.3 雌孕激素的自身調節 雌激素的一個重要功能是影響受體的濃度，從而影響其自身和其他甾體激素的活性。一方面，雌激素通過補給機制增加其自身受體和細胞內孕酮、雄激素濃度，從而增強靶組織對其自身、孕酮和雄激素的反應性；另一方面，孕酮可通過阻斷補給機制限制組織對雌激素的反應。補給機制對于類固醇激素及其可利用受體數量非常敏感，血液中少量受體損耗和少量類固醇激素都會激活這一補給機制。補給性性激素受體形成主要發生在細胞質中，受體形成后通過核交通迅速進入細胞核，雌、孕激素受體不斷離開細胞核擴散進入細胞質，又從細胞質被動轉運回細胞核。孕激素可以使靶組織ER減少，主要因為孕激素加速原有的激素受體周轉，進而抑制雌激素誘導的受體合成。而少量雌激素引起強烈反應與正反饋作用相關。雌激素激活自身受體，促進生長因子基因表達，而生長因子以自分泌方式分泌，進一步激活ER。孕激素受體(progesterone receptor, PR)在轉錄水平上被雌激素誘導，而在轉錄和翻譯兩種水平上被孕激素降低[11]。

1.4 雌孕激素對子宮內膜的受體調節 眾所周知，雌激素和孕激素通過受體對子宮內膜的增殖和分化起調節作用。在正常的子宮內膜中，雌激素與其受體相結合，產生促進細胞增殖相關信號，導致子宮內膜呈增生期改變，孕激素與其受體結合后產生一系列相關信號促進細胞成熟，導致子宮內膜由增殖期向分泌期轉化。在生育期，子宮內膜ER、PR含量呈周期性變化。ER在增生期子宮內膜含量最高，排卵后逐漸減少。PR在排卵時達高峰，隨后腺體中PR逐漸減少，而間質中PR含量相對增加。雌激素能刺激子宮內膜ER、PR的合成，而孕激素則具有抑制PR形成的作用。

2 絕經前后子宮內膜病理特征的不同

從組織學講，子宮內膜包括上皮和間質兩種成分。內膜的血供來自肌層，主要包括基底動脈和螺旋動脈[13]。子宮內膜的組織學特點：具有明顯的年齡階段性特點；子宮內膜對性激素有特殊的敏感性；生育期正常子宮內膜具有周期性變化的特點；子宮內膜易受外界因素的影響；子宮內膜具有很強的再生能力；內膜正常周期可有一定程度的變異。生育期的子宮內膜最突出的表現是：隨著卵巢卵泡的發育，雌、孕激素呈周期性變化，子宮內膜呈周期性變化。對應卵巢的卵泡期和黃體期，子宮內膜存在增生期和分泌期。絕經后隨著卵巢功能的衰退，體內雌孕激素水平的降低，絕經后的子宮內膜主要有4種組織學類型，即單純萎縮性子宮內膜、囊性萎縮性子宮內膜、增生期子宮內膜、分泌期子宮內膜。絕經后不同時期子宮內膜的組織學改變：絕經后早期，子宮內膜變薄，表面上皮及腺體上皮呈柱狀或立方上皮，腺體稀少，間質可見擁擠的梭形細胞；絕經后晚期，子宮內膜萎縮，表面上皮及腺體上皮呈扁平上皮，腺體消失，間質纖維化。

3 絕經前后EP發病機制不同的相關研究

3.1 絕經前后子宮內膜局部ER、PR表達的研究 關于EP的發生機制，研究的最多的是ER和PR。Peng等[14]對絕經前EP及周圍正常內膜組織中雌、孕激素受體表達的對比研究表明：EP中雌激素受體表達高于正常內膜組織，而孕激素受體的表達則低于正常內膜組織。對于絕經前，體循環雌激素可與子宮內膜中增高的ER結合，發揮雌激素促進子宮內膜增殖的作用，而PR的降低，一方面難于發揮孕激素的作用，另一方面，不能發揮孕激素對雌激素的拮抗作用，進而加強雌激素的作用。對于雌、孕激素受體在絕經后萎縮的子宮內膜及他莫昔芬應用者和未應用者中的EP表達研究發現：絕經后正常的子宮內膜處于萎縮狀態，80%以上的子宮內膜雌孕激素受體表達均陰性；對于絕經后未應用他莫昔芬的EP患者，70%以上的EP組織中的雌孕激素受體的表達均陽性[15]。與應用他莫昔芬者的EP組織中的雌孕激素受體進行對比發現：二者雌激素受體表達無明顯差異，他莫昔芬應用者的EP中較未應用者EP中孕激素受體表達明顯增高。推測雌激素受體的增高可能與絕經后低雌激素環境下他莫昔芬對子宮內膜的類雌激素樣作用有關，而孕激素受體的增高可能與他莫昔芬類雌激素樣作用對孕激素受體的正性調節有關。同樣，de Carvalho等[16]對30例絕經期EP患者的息肉及息肉旁子宮內膜組織進行了病例對照研究，結果發現無論是ER還是PR，在EP間質和腺體的表達均比正常子宮內膜間質和腺體中高。通過息肉組織與絕經后正常子宮內膜組織的雌孕激素受體對比發現：息肉組織中ER、PR表達高于正常子宮內膜組織,推測對于絕經后息肉的發生可能與子宮內膜局部雌激素水平增高，雌、孕激素受體上調有關。無論絕經前后，息肉中ER表達均高于相應生理階段子宮內膜中ER的表達，而PR表達在EP及內膜中的表達在絕經前后卻不同。Gul等[17]對EP中ER、PR的表達與臨床參數之間的關系進行研究，結果發現：絕經后患者，EP腺體中的ER、PR的表達比間質中的要高(P值分別為0.037和<0.001)，而絕經前患者ER、PR在息肉腺體和間質中的表達無顯著差異。而且，間質中PR的表達與年齡、血清中雌激素水平及FSH呈負相關。絕經前后EP腺體和間質中ER、PR表達模式不同。

3.2 細胞增殖和凋亡的不同 細胞增殖與凋亡是所有生物體的一個重要程序，以細胞增殖與分化的方式產生新的細胞，用來補充體內衰老和死亡的細胞，是體內維持正常組織和新生物發生發展的重要程序。隨著分子生物學研究的深入，很多學者提出EP的發生與激素調控下的增殖及凋亡的失衡有關。在EP的增殖及凋亡研究中，研究較多的是Ki-67和Bcl-2。Ki-67是增殖核抗原，是細胞增殖活動增強的可靠標志，在維持細胞有絲分裂過程中以及DNA結構的高度有序性方面發揮作用，能夠較客觀完全地反映組織細胞的增殖程度。Ki-67的陽性表達率及表達強度在良性、交界性、惡性腫瘤間均有極顯著差異，三者表達呈現遞增性增強。細胞凋亡是體內外因素觸發體內預存的死亡程序而導致的細胞死亡過程，又稱程序性細胞死亡。細胞凋亡抑制基因Bcl-2屬于原癌基因Bcl-2基因家族，Bcl-2在除淋巴組織外的許多正常組織及腫瘤中表達，其過度表達可以阻礙或延遲正常細胞的分化，從而延長細胞的壽命，使細胞數目逐漸積累增多，從而引起增殖性疾病或腫瘤的發生，并增加細胞對多種凋亡刺激因素的拮抗性，累積了基因突變發生的機會。張華等[18]研究發現與絕經期萎縮性內膜比較，Ki-67陽性細胞率在息肉組織明顯增高，表明有更多的內膜細胞進入細胞周期，從而使內膜出現異常增生。Risberg等[19]將140例子宮內膜增殖癥、EP及子宮內膜癌癥與54例正常周期子宮內膜的Ki-67和Bcl-2作對比研究后發現增殖和凋亡的不平衡在不同的子宮內膜良、惡性病變發生中可能起重要作用。相比之下，絕經前EP中無論腺上皮還是間質均呈Ki-67低表達，Bcl-2高表達，而增殖癥中Ki-67，Bcl-2均呈高表達。McGurgan等[20]對絕經前、后EP進行比較研究后發現絕經前EP間質中Ki-67表達明顯高于絕經后，而腺體中差別無統計學意義。而Bcl-2表達增加卻一致。故推斷絕經前、后的EP增殖程度不同，但都存在凋亡抑制。Taylor等[21]發現息肉局部Bcl-2的表達增強，息肉的形成始于細胞凋亡的減少而非細胞增殖的增加。增殖與凋亡是雌孕激素調節子宮內膜的重要生理機制,是維持內膜正常的結構和功能的重要因素之一。子宮內膜周期性變化伴隨著內膜細胞的凋亡與增殖,凋亡與增殖受卵巢甾體類激素的調節。EP的形成，存在增殖與凋亡的失衡；對于絕經前后EP，可能增殖及凋亡的程度的不同。有待進一步研究證實。

3.3 芳香化酶(aromatase cytochrome P450, P450arom) 芳香化酶P450是細胞色素P450酶系的一種，為雌激素合成的末端酶和限速酶。在子宮內膜局部將雄激素前體轉化為雌激素的調節上，P450arom起了關鍵作用。芳香化酶可以將睪酮和雄烯二酮不可逆的轉化為雌二醇和雌酮。在子宮內膜異位癥發病機制的研究中發現，芳香化酶在卵巢子宮內膜異位囊腫中呈高表達，而在正常子宮內膜組織中呈極低水平，認為局部雌激素濃度升高與芳香化酶升高有關[22]。當激活P450arom后，局部雌激素合成后，可上調受體及環氧合酶-2(cyclooxygenase-2 enzyme， COX-2)，COX-2促進PGE2的生成，并通過SF-1激活啟動子Ⅱ，影響CYP19基因表達，局部形成正反饋，雌激素不斷形成。子宮內膜異位癥患者中EP發生率高，二者可能存在同源性。Maia等[23]對50例圍絕經期EP組織和68例圍絕經期正常內膜組織研究發現：EP組織中,芳香化酶表達均較正常內膜明顯增高,且在增殖期的表達高于黃體期。紀統慧等[24]對15例正常子宮內膜、30例育齡女性EP及息肉周圍內膜中COX-2 mRNA和P450arom mRNA的表達進行相關性分析，結果顯示，與正常子宮內膜相比，P450arom mRNA在EP及EP周圍內膜中均有較強表達，表明EP及鄰近內膜組織有在局部將雄激素轉化為雌激素的能力。芳香化酶是子宮內膜局部雌激素形成的關鍵酶。王偉娟等[25]研究表明，絕經后息肉的發生與全身性激素水平無關，提示絕經后EP可能與子宮內膜局部的性激素水平升高有關。推測芳香化酶可能在EP的形成中，尤其是絕經后EP形成中發揮重要的作用。對于絕經后EP中雌孕激素受體表達均高于正常子宮內膜組織，推測為子宮內膜局部芳香化酶的過表達，子宮內膜局部雌激素的升高對雌孕激素受體正性調節所致[15-16]。

3.4 COX-2 環氧合酶是一種完整的膜結合蛋白，是分解花生四烯酸生成各種內源性前列腺素過程中重要的限速酶。環氧合酶有兩種亞型，其中COX-2在正常情況下水平很低，但作為可誘導酶，在炎性刺激或細胞因子誘導下有高表達。前列腺素E2是重要的免疫調節因子。豐富的底物花生四烯酸以及COX-2高表達，可導致前列腺素E2超量分泌，而前列腺素E2通過抑制白細胞介素2分泌及淋巴細胞膜表面鐵蛋白受體的表達而抑制患者的細胞免疫功能。Erdemoglu等[26]對于絕經前后EP中COX-2,MMP-2和MMP-9表達的對比研究發現：在絕經前EP間質中COX-2,MMP-2和MMP-9表達高于絕經后EP間質中的表達，除MMP-9以外在上皮中前兩者表達無明顯差異。關于COX-2在絕經后EP中所起的作用的研究發現：COX-2在絕經后EP中出現，在惡性EP中呈高表達[27]。Antunes等[28]對于Ki-67、Bcl-2及COX-2與絕經后EP惡變相關性的研究發現：絕經后EP，惡性較良性中COX-2表達明顯增高，Ki-67和Bcl-2表達在良惡性中無明顯差異。

4 絕經前后息肉惡變風險的不同

Ricciardi等[29]對相應的臨床癥狀與EP癌前期病變及癌變關系的研究，回顧分析了1027位EP患者，結果發現：良性息肉占95.8%，癌前期病變占2.67%，惡性者占1.54%。絕經后出血和年齡大于60歲的EP發展為子宮內膜癌的風險更高(OR值分別為3.05和2.8)。存在絕經后異常陰道流血的EP惡變的風險增高(OR值為3.11)。Tang Z等[30]對2965例EP患者進行臨床分析，其中絕經前EP患者2064例，絕經后者901例，其中癌前期病變及癌變息肉42例，絕經前10例，絕經后32例。該回顧性分析中發現EP的癌前期病變及癌變占1.42%。絕經前息肉惡變率為0.48%，絕經后組惡變率為3.55%。所以對于絕經后伴隨陰道流血及息肉較大者應發現即處理。絕經前后EP惡變風險明顯不同，推測絕經前后EP可能存在不同的發病機制。

關于EP的發病機制目前認為：子宮內膜局部雌/孕激素受體(ER/PR)不均衡，細胞增殖/凋亡失衡，遺傳因素，炎癥刺激，蛋白表達異常，他莫昔芬等藥物的影響，細胞因子的參與等[31-36]。基于以上的激素刺激理論的研究基礎，推測如下:絕經前EP可能主要為子宮內膜局部雌激素受體高表達，孕激素受體低表達的失衡，導致雌激素對子宮內膜的增殖作用，而孕激素因受體缺乏不能發揮孕激素的子宮內膜向分泌期的轉化；絕經后EP主要為子宮內膜局部芳香化酶的過表達，局部雌激素形成的正反饋的存在，使子宮內膜局部雌孕激素受體上調,但絕經后孕激素的絕對缺乏致使局部孕激素受體升高亦無法發揮應有的作用。絕經前后，體內雌孕激素水平不同，絕經后子宮內膜組織學特征發生改變，局部雌激素形成的量的不同、各種細胞因子的參與程度、增殖及分化的側重可能不同，可能與絕經前后EP的不同臨床特點及惡變有關。關于絕經前后EP發病機制缺乏系統的對比研究，需大樣本的前瞻性的研究進一步明確。

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067000 河北 承德，承德市婦幼保健院婦產科(孫淑紅)；100700 北京，北京軍區總醫院婦科(王樹鶴)，婦產科(盧翠敏、張曉梅)；067000 河北 承德，承德市中心醫院麻醉科(孫艷斌)

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R711.71

A

2095-140X(2015)03-0103-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.03.025

2014-11-21 修回時間：2015-01-20)