腹腔恒溫熱灌注聯合靜脈化學治療用于直腸癌根治術后43例

田秀華

（河北省承德市隆化縣醫院肛腸科，河北 承德 068150）

腹腔鏡下直腸癌根治術具有切口小、并發癥少、術后恢復快等優點，近年來臨床應用越來越廣泛，但術后患者仍面臨局部復發、切口與腹膜種植轉移、肝轉移的風險。結直腸癌根治術后5年內局部復發和肝臟轉移可達37%[1]。殺滅手術原因造成的脫落腫瘤細胞與殘留微小轉移灶，是改善結直腸癌預后的重要措施，因此術后常需給予一定療程的輔助化學治療（簡稱化療）。腹腔熱灌注化療（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）是我院近年開展的一項將熱療與化療相結合的新型治療技術，筆者將其與術后常規靜脈化療聯合用于中低位直腸癌根治術后的輔助治療，以進一步探索并完善降低直腸癌根治術術后復發與腫瘤種植轉移的治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院醫學倫理委員會審查批準。選取2011年7月至2012年12月行直腸癌根治術的患者，術前均經直腸鏡檢查證實腫瘤距齒狀線小于10 cm，卡氏生存質量評分(KPS評分)＞65分，預計生存期＞6個月，簽訂隨訪協議；排除腫瘤原發灶切除后復發，伴遠處轉移，造血功能異常，未完成化療方案及化療后24個月隨訪期內丟失的患者。共有91例患者完成24個月隨訪觀察，其中男 52例，女39例；年齡43～64歲；腺癌59例，鱗癌32例；TNM分期Ⅱb期17例，Ⅲa期 43例，Ⅲb期 31例；行 Dixon手術84例，Miles手術7例。按照隨機數字表將患者分為術后聯合化療組（A組，48例）與靜脈化療組（B組，43例）。兩組患者性別、年齡、病理分型、臨床分期、手術類型等特征比較，無顯著性差異（P＞ 0.05），具有可比性，詳見表 1。

表1 兩組患者基礎特征比較[例(%)]

1.2 治療方案

所有患者均在氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡直腸癌根治術，手術按照直腸系膜全切除原則行腫瘤手術切除與淋巴結清掃。A組術后腹腔鏡引導下自第2，3，4戳孔處置入灌注和流出管道，按照順鉑(DDP，規格為每支10 mg，齊魯制藥海南有限公司，國藥準字 H20073652）100 mg/m2、5－氟尿嘧啶（5－FU，西安海欣制藥有限公司，國藥準字 H20050511，規格為每支 250 mg）500 mg /m2、地塞米松10 mg、0.9%氯化鈉注射液3 000～4 000 mL比例配制灌注液，外接HG－CZ－102型熱灌注化療儀(珠海和佳醫療設備有限公司)，依據患者耐受情況及灌注順暢程度確定灌注流量，設定灌注速率為 400 ～500 mL /min，入體溫度為（44±0.5）℃，出體溫度為（40±0.5）℃，持續灌注 60～90 min；灌注結束后，開放引流管排出灌注液，腹腔保留液體1000 mL；術后留置腹腔引流管，連續熱灌注化療3次，兩次灌注化療時間間隔為48 h。灌注化療結束1周后行全身靜脈化療，靜脈化療采用奧沙利鉑（L－OHP）、5－氟尿嘧啶（5－FU）、亞葉酸鈣（LV）方案：L－OHP(規格為每支5 mg，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337)130 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋2 h內靜脈滴注，第1天；5－FU 500 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋6 h內靜脈滴注，第2～6天；亞葉酸鈣（規格為每支100 mg，揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司，國藥準字 H20073593）100 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋2 h內靜脈滴注，第2～6天。每3周為1個化療周期，連續化療3個周期。期間監測心、肝、腎功能變化，對Ⅱ度以上藥物毒性反應對癥處理。B組術后2周直接開始靜脈化療，化療方案同A組。

1.3 觀察指標

記錄兩組手術并發癥、化療藥物毒性反應及化療后2年內復發率。化療藥物毒性反應及程度分級依據美國國家癌癥研究所（NCI）2006年制訂的藥物毒性標準CTC－3.0版進行判定。患者化療結束后隨訪24個月，記錄期間局部復發和切口種植轉移發生情況及術后24個月生存率，隨訪期間經腸鏡或盆腔CT檢查發現吻合口腫塊或附近器官、組織及淋巴結出現腫瘤侵犯征象定義為復發。

1.4 統計學處理

采用 SPSS 19.0軟件進行分析，構成比數據比較采用 χ2檢驗，不滿足條件者通過四格表數據精確概率法求取 P值，采用Kaplan－Meier法繪制無瘤生存時間曲線，無瘤生存時間分布的比較采用Log－Rank檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

結果見表 2至表4、圖 1。

表2 兩組患者術后并發癥發生情況比較[例(%)]

表3 兩組患者化療藥物毒性反應比較[例(%)]

3 討論

中低位直腸癌多以中晚期居多，患者根治術后5年生存率為36.3% ～ 52.1%[2－3]。手術穿刺孔和切口的高腫瘤種植轉移及吻合口復發率一直是腹腔鏡結直腸癌手術安全方面的挑戰[4]。手術中即便控制低氣壓狀態、避免CO2排出、腸管移出腹腔時行切口保護、切口關閉時行常規沖洗等措施，但穿刺孔復發，手術切口、戳孔的復發率仍高達 1.2% ～21%[5－6]；同時，結直腸癌細胞侵犯漿膜層就可發生腹腔內種植性轉移，通過血流出現肝轉移[7]；此外原發灶切除后，殘存或脫落的腫瘤細胞在24 h內發生動力學改變而加速增殖[8]。因此，防止脫落腫瘤細胞的種植及微小殘留癌灶的成活對于確保手術效果、預防復發具有重要意義。

表4 兩組患者轉歸情況比較

圖1 兩組患者化療結束后隨訪期內無瘤生存曲線比較

FOLFOX方案是近年來胃腸道腫瘤應用最廣泛的高效低毒化療方案[9]。方案中L－OHP是第3代鉑類化合物，可抑制腫瘤細胞DNA的合成及修復；5－FU易穿透腫瘤細胞膜，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉變為脫氧胸腺嘧啶核苷酸，干擾DNA的合成，與L－OHP作用協同，能明顯抑制大腸癌細胞株的生長；亞葉酸鈣則能增強5－FU的抗腫瘤作用。術后傳統靜脈輔助化療雖可消除手術不能識別的微小轉移癌灶，但由于血漿－腹膜屏障的存在使腹腔藥物濃度較低，難以有效殺滅腹腔內殘存腫瘤細胞。

IHPC是一種集區域化療、熱療、低滲灌洗為一體的區域化療方法。該療法借助大量0.9%氯化鈉注射液作為灌注載體，能使化療藥物與腹腔內臟器、腹膜、腸袢接觸，使腹腔內脫落癌細胞和殘留微小癌灶直接持續浸潤在高濃度藥液中，是靜脈化療局部藥物濃度的3～10倍[10]。IHPC將藥物溫度加熱至42～45℃，該溫度接近或超過多數腫瘤細胞43℃的臨界致死溫度[11]，能改變癌細胞細胞膜的通透性，有利于化療藥物的滲透，造成癌細胞缺氧、酸中毒，加快腫瘤細胞內的溶酶體活性與腫瘤細胞的崩解，同時也可加速瘤細胞DNA雙鏈斷裂，促進癌細胞變性、凋亡[12]。此外腹腔灌注藥物可經門靜脈入肝，殺死肝內的游離癌細胞，并可預防癌細胞向門靜脈和肝內蔓延，且化療藥物直接經肝臟代謝，減輕藥物對全身的不良反應。IHPC通常選擇水溶性大分子物質，藥物既可通過腹膜－血管屏障，又能更好保留于腹膜腔內發揮殺腫瘤作用[13]。DDP是腹腔化療常用藥物，分子量較大，水溶性好，稀釋液對組織刺激小，注入腹腔后不容易透過腹腔屏障，使腹腔內藥物濃度高于血漿濃度。直腸癌根治術后，行 DDP＋5－FU灌注化療可顯著降低血清癌胚抗原（CEA）、血清糖蛋白（CA199）、惡性腫瘤特異生長因子（TSGF）等腫瘤標志物水平[14]，連接恒溫循環系統后，可充分發揮熱療、局部化療和低滲沖洗協同優勢，更有利于殺滅脫落癌細胞與微小轉移灶。

Meta分析表明[15]，結直腸癌根治術后行IHPC的3年生存率RR 為 2.13（95%CI:1.45，3.13）。本試驗結果表明，A 組除有1例患者出現腸梗阻外，其余切口感染、腹腔出血、吻合口瘺、皮下氣腫發生率等并發癥與B組相近，說明術畢時采用IHPC并未明顯增加手術并發癥發生率；兩組化療藥物毒性反應發生率無明顯差異，且A組骨髓抑制、肝功能損害發生率甚至略低于B組，說明IHPC聯合靜脈輔助化療未顯著增加毒性反應；此外，24個月隨訪期內，A組局部復發率、切口種植轉移率、肝轉移率均一定程度低于B組，而患者平均復發時間、24個月生存率高于B組，上述差異雖無統計學意義，但A組表現出降低腫瘤復發與腫瘤種植轉移的趨勢。

綜上所述，IHPC聯合常規靜脈化療，能進一步殺滅脫落癌細胞；直腸癌腹腔鏡根治術聯合IHPC與術后靜脈化療可降低腫瘤復發與種植轉移幾率。但本試驗樣本量較小，隨訪時間較短，有待于進一步作3至5年的隨訪觀察，以便進一步探求IHPC的遠期效果。

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