大劑量纈沙坦對心力衰竭患者神經內分泌及心室重構的影響

鐘慶華，洪 雷，方勝先，彭文君，曾小林

（廣東省深圳市龍崗中心醫院心血管內科，廣東 深圳 518116）

慢性心力衰竭（簡稱心衰）的基本發展機制是心室重構，改善心室重構，提高心功能，改善生活質量是根本的治療目的[1]。纈沙坦是血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，能在基礎降壓作用上，阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮系統，從而逆轉心室重構，改善心功能[2]，在我國臨床已大量應用，但由于用量較保守，對心室重構的逆轉效果不佳。筆者觀察了采用大劑量纈沙坦治療慢性心衰，患者心功能、心室重構改善情況及安全性問題，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年1月至12月收治的慢性心力衰竭患者90例，診斷均符合中華醫學會心血管分會的心力衰竭臨床評定標準[3]，美國紐約心臟病協會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級，入選前均未給予血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、ARB治療。其中男58例，女 32 例；年齡 45～62 歲，平均（52.4±5.3）歲；高血壓性心臟病41例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）34例，高血壓性心臟病合并冠心病6例，擴張型心肌病9例。按照隨機數字表法將患者分為 A，B，C組，各30例。3組患者一般資料比較，無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

3組患者入選后均給予洋地黃、ACEI、利尿劑等抗心衰治療，A組患者給予鹽酸貝那普利片（規格為每片10 mg，北京諾華制藥有限公司，國藥準字 H20030514）口服，每日10 mg；B組患者給予纈沙坦膠囊（規格為每粒80 mg，北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217）口服，每日80 mg；C組患者給予纈沙坦，前2周用量同 B組，待患者血壓穩定后，倍增用量至每日160 mg，繼續服用2周，觀察血壓平穩持續2周后加量至每日320 mg，分2次服用。3組均治療6個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

3組患者開始治療后持續跟蹤隨訪6個月，密切觀察低血壓、心率異常、腎功能異常等不良反應發生情況，觀察3組患者治療前及治療6個月后心功能及各指標改善情況、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)變化情況。心功能改善療效標準[4]：顯效為心功能恢復Ⅰ級或改善Ⅱ級；有效為心功能未達到Ⅰ級，但有所改善；無效為心功能降級或無改善。治療前及治療6個月后分別進行彩色多普勒超聲檢查，心臟功能指標包括心臟左室舒張末內徑(LVEDD)、左室收縮末內徑(LVESD)、短軸縮短率(FS)、心搏出量(SV)、左室射血分數(LVEF)。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計分析軟件包進行處理。計量數據以±s表示，采用 t檢驗；計數數據采用 χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1和表2。3組患者用藥期間均未發生明顯藥物相關不良反應，治療6個月內隨訪均無1例出現心率、腎功能異常等，安全性良好。

表1 3組患者心功能改善療效比較[例(%)]

表2 3組患者心功能指標、AngⅡ及BNP變化比較（±s）

表2 3組患者心功能指標、AngⅡ及BNP變化比較（±s）

注：與 A，B 組治療后比較，P＜0.05。

指標 A組 B組 C組FS（% ）SV（mL）LVEF（% ）LVESD（mm）LVEDD（mm）AngⅡ（ng /mL）BNP（pg /mL）治療后32.4±1.8*89.3±5.3*59.8±2.0*44.6±2.7*50.2±1.2*149.5±14.2*76.4±21.4**治療前16.6±0.9 70.2±4.7 38.2±3.5 56.4±1.4 64.5±1.1 253.7±6.3 446.8±78.3治療后25.1±0.8 80.2±3.9 52.4±2.7 50.1±2.8 58.2±2.9 186.4±11.5 234.5±65.4治療前16.5±1.1 70.3±4.5 37.9±2.8 55.9±1.3 65.1±1.6 254.1±6.5 447.2±76.9治療后25.3±0.9 80.4±3.8 53.1±3.1 50.3±2.1 57.9±2.4 253.5±6.8 446.9±75.8治療前16.7±1.0 69.8±4.6 38.4±3.4 55.9±2.1 64.8±1.5 187.3±10.9 232.8±63.2

3 討論

慢性心力衰竭的抗心衰治療往往采用類似洋地黃類、利尿劑等藥物，通過改善血流動力學快速緩解癥狀，但是對于疾病進展并無良好改善[5]。現代分子生物學研究發現[6]，心力衰竭發展的實質問題在于心室重構與神經內分泌、細胞因子激活兩大因素，其中心室重塑為病情進展的基礎，神經內分泌激活在發展過程中起了不良的調控作用。AngⅡ是腎素－血管緊張素系統中的主要效應器，能通過內分泌及自分泌等方式，作用于特異性受體，AngⅠ可在ACE作用下轉化成AngⅡ，作用在平滑肌細胞上，使毛細血管前小動脈收縮，外周血管阻力增大，腎上腺素活性也可增大，腎近曲小管的鈉吸收增強，醛固酮的分泌與合成增加，水鈉潴留出現，鉀排出增大，同時醛固酮的增加可導致血管平滑肌、心肌的增殖和肥厚重構，鉀過低也可導致心肌細胞鉀平衡缺失，心律失常猝死的幾率大大增加[7]。人體內臟分泌的BNP是腎素－血管緊張素系統的拮抗物，分泌過多可導致血管平滑肌細胞收縮、血管擴張，同時抑制腎臟髓質集合管對鈉轉移，拮抗血管平滑肌細胞的增殖，對血管重構起到抑制作用；當心功能不全時，BNP的分泌量增大，臨床常用BNP的升高作為慢性心力衰竭的預后不良標志[8]。

與傳統的ACEI比較，ARB能同時阻斷非ACEI途徑的AngⅡ生成，對AngⅡ的阻斷更徹底和完全，同時ARB并沒有緩激肽所導致的血管神經性血腫、咳嗽等不良反應，耐受性更佳[9]。另外，ARB可以令AngⅡ在未被阻滯的AT2受體或其他AT受體作用前發生作用，因此可對心血管疾病的進展起到更好的效應。目前在國內應用中，由于擔心低血壓、腎功能等異常的發生，因此門診給藥劑量往往較低，以80 mg/d最常見[10]。由于劑量過小，血壓控制尚可，但對心室重構的逆轉效果欠佳。有研究分析，80 mg/d纈沙坦可有效減少心力衰竭惡化風險，但對死亡率并無統計學改善[11－12]。筆者采用平穩增量的方法給予患者320 mg/d的最終大劑量給藥，30例患者血壓波動較小，所有患者全部耐受，且在隨訪過程中未發現低血壓及腎功能異常患者，可見大劑量纈沙坦臨床耐受性及安全性良好；而對患者治療后心臟彩超檢查結果分析可見，大劑量纈沙坦對患者心室重構和心功能的改善較小劑量應用或ACEI治療更明顯，治療6個月后FS，SV，LVEF水平明顯增高，而LVESD及LVEDD下降也更突出，心室重構的逆轉效果良好，AngⅡ水平有所下降，而BNP水平的顯著下降也從神經內分泌的改善角度對其心功能改善效果給予顯著表現。

綜上所述，大劑量纈沙坦(320 mg/d)能明顯改善左室功能重構，有效提高心功能，對血管緊張素及腦鈉肽水平的控制優于小劑量纈沙坦，且安全性良好，值得臨床推廣。

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