生長(zhǎng)抑素聯(lián)合奧美拉唑治療急性胰腺炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

米婷婷 ，范開(kāi)華 ，張育勤 ，任建東

（1.中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610083； 2.瀘州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 瀘州 646000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）預(yù)后差，病死率可高達(dá)30% ～40%[1－2]，嚴(yán)重威脅患者生命，且目前尚無(wú)特別有效的治療方法[3－5]。生長(zhǎng)抑素是一個(gè)對(duì)外分泌、內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌均起作用的調(diào)節(jié)肽，能有效控制胰酶分泌及合成，降低胰酶含量，保護(hù)胰腺細(xì)胞，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制血小板活化因子釋放，減少并發(fā)癥，目前已在國(guó)內(nèi)廣泛用于AP和胰腺炎術(shù)后并發(fā)癥的防治。重癥急性胰腺炎(SAP)中西醫(yī)結(jié)合診治常規(guī)（草案）中也推薦使用生長(zhǎng)抑素[6]。Andriulli等[7]的薈萃分析結(jié)果證實(shí)，生長(zhǎng)抑素可降低SAP的總病死率。奧美拉唑是強(qiáng)有力的質(zhì)子泵抑制劑，其抑酸作用使因鹽酸作用而引起的促胰液素、膽囊收縮素促進(jìn)胰液分泌作用減弱，從而使由神經(jīng)性分泌和體液分泌兩大途徑[8]引起的胰液分泌減少、胰酶活性降低，保護(hù)胰腺細(xì)胞，使胰腺炎癥狀減輕。目前，關(guān)于生長(zhǎng)抑素聯(lián)合奧美拉唑治療AP，尚無(wú)有效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。現(xiàn)對(duì)生長(zhǎng)抑素聯(lián)合奧美拉唑治療AP的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否采用盲法及分配隱藏；文種限中、英文。研究對(duì)象：納入符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)胰腺疾病學(xué)組制訂的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲；妊娠、哺乳期；進(jìn)行外科手術(shù)治療；入院距發(fā)病時(shí)間超過(guò)72 h，治療期間自動(dòng)轉(zhuǎn)院、出院、放棄治療；有明顯過(guò)敏體質(zhì)或明確藥物過(guò)敏史；已用過(guò)生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、奧美拉唑；有胰腺假性囊腫、胰腺膿腫等局部并發(fā)癥；合并心、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者。干預(yù)措施：試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用生長(zhǎng)抑素與奧美拉唑，不限制生長(zhǎng)抑素、奧曲肽及奧美拉唑的劑型、劑量、給藥次數(shù)及療程；對(duì)照組給予常規(guī)治療，包括抗休克治療、禁食、胃腸減壓、抗感染，以及鎮(zhèn)靜、解痙、止痛處理等。觀察指標(biāo)：AP相關(guān)病死率；并發(fā)癥發(fā)生率；臨床綜合有效率；住院時(shí)間；血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間；腹痛腹脹緩解時(shí)間。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：缺失重要研究數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；缺失主要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；無(wú)可用信息的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1990至2014年）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP，1989至2014年）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM，1990 至 2014 年）、PubMed（1980 至 2014 年）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data，1990 至 2014 年）、Medline（1990 至 2014年）。中文檢索詞包括：奧美拉唑、洛賽克、生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、善寧、善得定、質(zhì)子泵抑制劑、胰腺炎；英文檢索詞包括：omeprazole，Losec， somatostatin， sandostatin， octreotide， proton pump inhibitor，pancreatitis，并結(jié)合不同的檢索方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，不作交叉核對(duì)，如有分歧，請(qǐng)第三方討論解決。選擇文獻(xiàn)時(shí)，首先閱讀問(wèn)題及摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，通讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定是否納入。隨后提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料，參照 Cochrane Reviewer′s Handbook[10]質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)估。2位研究者根據(jù)以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的資料提取表，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取和錄入資料，主要內(nèi)容包括文章題目、作者、發(fā)表時(shí)間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、是否采用分配隱藏、有無(wú)退出等。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.2軟件進(jìn)行 Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率（RR）為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以 95%CI表示[11]。納入研究首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析；當(dāng)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2＞50%）時(shí)，先分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，去除異質(zhì)性。若各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)臨床意義時(shí)，可進(jìn)行合并，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各組間異質(zhì)性過(guò)大，則采用描述性分析。對(duì)因研究方法學(xué)不同導(dǎo)致的異質(zhì)性，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，剔除權(quán)重最大的研究后對(duì)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)181篇，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的177篇，最終納入4項(xiàng)研究[12－15]，均為中文文獻(xiàn)，患者共計(jì)464例，治療組和對(duì)照組各232例。納入的4個(gè)RCT一般情況見(jiàn)表1。

表1 納入試驗(yàn)的一般情況

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的4個(gè) RCT中均提及“隨機(jī)”二字，但只有1個(gè)研究[14]描述了具體的隨機(jī)方法，為隨機(jī)數(shù)字表法；均未描述分配隱藏和盲法，未提及是否進(jìn)行了ITT分析；退出/失訪情況、選擇性結(jié)果報(bào)告、其他偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果均為“無(wú)”；均進(jìn)行了基線可比性檢驗(yàn)（P＞0.05）。由于納入研究 RCT質(zhì)量均不高，故未能進(jìn)行敏感性分析。

2.3 Meta分析

治療有效率：4項(xiàng)研究治療結(jié)束后均采用了治療總有效作為療效判定指標(biāo)，且判定有效的指標(biāo)一致。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各試驗(yàn)結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0%），可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的治療有效率（217/232，93.53% ）明顯高于對(duì)照組（165 /232，71.12% ），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR ＝ 1.32，95%CI（1.20，1.44），P＜ 0.000 01]。見(jiàn)圖 1。

并發(fā)癥發(fā)生率：4項(xiàng)研究均有報(bào)道，且并發(fā)癥均為胰腺假性囊腫、肺部感染和腹腔膿腫。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各試驗(yàn)結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.48，I2＝0%），故按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組并發(fā)癥發(fā)生率（11/232，4.74%）明顯低于對(duì)照組（67 /232，28.88% ），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR ＝0.16，95%CI（0.09，0.30），P＜ 0.000 01] 。見(jiàn)圖 2。

病死率：4項(xiàng)研究均有報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各試驗(yàn)結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.55，I2＝0%），故按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組病死率（8 /232，3.45% ）低于對(duì)照組（22 /232，9.48% ），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR ＝ 0.36，95%CI（0.17，0.80），P ＝ 0.01]。見(jiàn)圖 3。

平均住院時(shí)間：4項(xiàng)研究均有記錄。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各試驗(yàn)結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.99，I2＝0%），故按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的平均住院時(shí)間低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD－4.82，95%CI（－5.20，－0.44），P＜ 0.000 01]。見(jiàn)圖 4。

圖1 治療有效率的Meta分析

圖2 并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析

圖3 病死率的Meta分析

圖4 平均住院時(shí)間的Meta分析

腹痛腹脹緩解時(shí)間：4項(xiàng)研究均有記錄。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各試驗(yàn)結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＝0.002，I2＝80%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組腹痛腹脹緩解時(shí)間低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD－1.63，95%CI（－2.08，－1.18），P＜ 0.000 01]。見(jiàn)圖 5。

血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間：4項(xiàng)研究均有記錄。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各試驗(yàn)結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＝0.005，I2＝76%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD－3.20，95%CI（－3.76，－2.64），P＜ 0.000 01]。見(jiàn)圖 6。

圖5 腹痛腹脹緩解時(shí)間的Meta分析

圖6 血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間的Meta分析

3 討論

本研究結(jié)果表明，生長(zhǎng)抑素聯(lián)合奧美拉唑在改善AP患者的有效率、并發(fā)癥發(fā)生率、病死率、平均住院時(shí)間、腹痛腹脹緩解率和血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間等方面明顯優(yōu)于常規(guī)治療。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入研究的文獻(xiàn)雖發(fā)表時(shí)間均較近，但質(zhì)量普遍較低，僅1篇[14]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余文獻(xiàn)均無(wú)具體的隨機(jī)方法，且無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道分配隱藏和盲法。4個(gè)試驗(yàn)納入的樣本含量低，共納入464例患者，且均無(wú)樣本量計(jì)算。納入的試驗(yàn)中，生長(zhǎng)抑素與奧美拉唑治療的劑量、給藥方案不同，患者發(fā)病至入院的時(shí)間也不同，這些因素均可能直接影響療效。另外，文獻(xiàn)報(bào)道的隨訪時(shí)間較短，AP患者有兩個(gè)死亡高峰時(shí)間，第一個(gè)高峰在發(fā)病1周以內(nèi)，主要死于多器官功能衰竭；另一個(gè)高峰為發(fā)病3～4周，主要死亡原因是胰腺炎的并發(fā)癥等所致的多器官功能衰竭。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且均為中文文獻(xiàn)，在方法學(xué)質(zhì)量上也存在一定問(wèn)題，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，因此該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論論證強(qiáng)度會(huì)受到一定程度的影響，有待今后更多大樣本高質(zhì)量的RCT結(jié)論加以佐證。

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