免疫調(diào)節(jié)藥物在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用

摘要：多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是起源于骨髓漿細(xì)胞的惡性腫瘤，目前仍無法治愈。沙利度胺（thalidomide）、來那度胺（lenalidomid）、泊瑪度胺（Pomalidomide）等免疫調(diào)節(jié)藥物（immunomodulatory drugs，IMiDs）應(yīng)用于MM患者后療效顯著，已經(jīng)成為治療MM的主要手段之一。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；免疫抑制劑；泊馬度胺；來那度胺

MM的發(fā)病率在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中排名第二位，目前仍無法治愈。現(xiàn)臨床上主要以控制疾病發(fā)展，延長生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量為目標(biāo)。沙利度胺（thalidomide）是針對MM發(fā)病機(jī)制中的自身免疫因素，達(dá)到抗MM作用的免疫調(diào)節(jié)藥物（immunomodulatory drugs，IMiDs），在MM的治療中起著至關(guān)重要的作用。隨著人們對MM發(fā)病機(jī)理的進(jìn)一步認(rèn)識，二代IMiDs來那度胺（lenalidomid）、三代IMiDs泊瑪度胺（Pomalidomide）先后問世。本文就免疫調(diào)節(jié)藥物在治療MM中的作用綜述如下。

1 作用機(jī)制

IMiDs包括沙利度胺、來那度胺、泊瑪度胺，是一組由苯鄰二甲酰亞胺和戊二酰亞胺組成的混合物，其抗MM機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn)：①抗血管生成：MM細(xì)胞增殖迅速，在此過程中需要大量血管為其提供所需營養(yǎng)。MM細(xì)胞通過分泌成纖維細(xì)胞生長因子（base fibroblast growth factor，bFGF）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），刺激新生血管生成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。IMiDs能夠抑制MM細(xì)胞表達(dá)bFGF及VEGF，從而減少新生血管的生成，減緩MM細(xì)胞增殖的速度；②免疫調(diào)節(jié)：樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DC）是人體免疫系統(tǒng)中最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，DCs能夠?qū)⑼淌晌锓纸猓腿胙貉h(huán)并最終進(jìn)入脾臟或淋巴系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)來那度胺和泊瑪度胺能夠通過提高抗原遞呈作用增加DC細(xì)胞攝取腫瘤細(xì)胞的能力[1]；③阻斷骨髓基質(zhì)細(xì)胞（bone marrow stromal cell，BMSC）與MM細(xì)胞相互作用：MM細(xì)胞與BMSCs之間通過細(xì)胞粘附因子相互作用。IMiDs能夠減少細(xì)胞表面的粘附分子，降低MM細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用，進(jìn)而阻止與MM細(xì)胞生長與增殖相關(guān)的包括IL-6、VEGF等細(xì)胞因子的分泌。除此之外，IMiDs還通過促進(jìn)細(xì)胞周期停滯、抗炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮抗MM作用[2]。

2 沙利度胺

沙利度胺（thalidomide）最早被應(yīng)用于治療早孕反應(yīng)。但因其致畸風(fēng)險(xiǎn)，曾一度被放棄使用。最早發(fā)現(xiàn)沙利度胺能使MM患者獲益的研究可以追溯到1999年Singhal的一項(xiàng)研究。他將沙利度胺應(yīng)用于大劑量化療耐藥的MM患者后，發(fā)現(xiàn)患者尿異常蛋白及骨髓漿細(xì)胞明顯降低。此后，沙利度胺迅速發(fā)展成了人們治療MM的主要藥物之一。

2.1單藥治療 MM Barlogie以同樣的治療方案延續(xù)了Singhal的研究，對169例難治/復(fù)發(fā)MM患者予以口服沙利度胺治療（起始劑量200mg/d，每2w增加200mg/d～800mg/d為最終劑量）。結(jié)果顯示入組患者2年無事件生存率和總生存率分別為20%和48%[3]。該研究進(jìn)一步證實(shí)，沙利度胺治療復(fù)發(fā)MM患者有效，且療效顯著。但隨之而來的副反應(yīng)包括便秘、周圍神經(jīng)毒性、血栓形成等又使人們陷入了迷茫。為此，人們逐漸開始了對于沙利度胺聯(lián)合其他藥物治療MM的研究。

2.2聯(lián)合用藥治療 MM P Kapoor等人針對1568例老年及移植禁忌的患者做了一個(gè)meta分析，分析目標(biāo)是對比馬法蘭+地塞米松（MP）方案與馬法蘭+地塞米松+沙利度胺（MPT）方案的療效差別。結(jié)果顯示患者對MPT方案與MP方案反應(yīng)率的優(yōu)勢比為3.39（P<0.001），無進(jìn)展生存與總生存風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.68（P<0.001）和0.80（P<0.07）[4]。由此可見，沙利度胺聯(lián)合MP方案療效顯著。該結(jié)果讓人們認(rèn)識到，對于非移植患者，MPT方案較MP方案有更好的療效。

3 來那度胺

來那度胺（lenalidomid）是沙利度胺的二代衍生物，具有殺傷腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。相比于沙利度胺，其抗MM活性更強(qiáng)，毒副作用更低，且已證實(shí)無致畸作用。美國FDA已于2008年批準(zhǔn)來那度胺聯(lián)合地塞米松作為二線方案用于治療接受過其他藥物治療后疾病進(jìn)展的MM患者。

3.1單藥治療 MMRichardson PG將27例難治/復(fù)發(fā)MM患者分為四組，分別給予來那度胺5mg/d，10mg/d，25mg/d，50mg/d。結(jié)果表明，71%的患者異常蛋白減少大于25%。其中50mg組出現(xiàn)3級骨髓抑制，其余組均未見明顯藥物毒副作用[5]。故而得出結(jié)論，來那度胺單藥能有效治療MM，且副作用小，由于50mg組骨髓抑制作用強(qiáng)，本組臨床研究篩選出25mg/d為來那度胺的最佳治療劑量。同時(shí)對于來那度胺頓服與分次服用的療效差異，Richardson PG分別予以來那度胺30mg qd和15mg bid口服治療[6]。結(jié)果顯示，來那度胺一次服用比分次服用更佳，這也為臨床工作者如何正確使用來那度胺提供了依據(jù)。

3.2聯(lián)合用藥治療 MM Palumbo A等將來那度胺加入到經(jīng)典MP方案（MPR）治療初診非移植MM患者，并在誘導(dǎo)緩解后，予以來那度胺單藥維持治療（MPR-R）。該方案與單純MP方案治療對比的結(jié)果顯示，來那度胺在誘導(dǎo)緩解方面增效不明顯。但來那度胺維持治療相比于MP方案維持治療的無進(jìn)展生存時(shí)間提高顯著（31個(gè)月vs13個(gè)月）[7]。來那度胺在非移植MM患者的維持治療中療效顯著，這引起了Palumbor等人的注意，并著手研究來那度胺在移植患者中的療效。Palumbor入組了102例擬行自體外周造血干細(xì)胞移植（ASCT）的初診MM患者，均予硼替佐米+阿霉素+地塞米松（PAD）方案誘導(dǎo)緩解4個(gè)療程，之后行ASCT。移植后予以潑尼松聯(lián)合來那度胺鞏固治療28d，并繼續(xù)使用來那度胺單藥維持治療直到疾病復(fù)發(fā)。結(jié)果顯示，PAD方案誘導(dǎo)后，治療達(dá)到完全緩解的比率為13%，在此基礎(chǔ)上行ASCT，其完全緩解比率為38%，進(jìn)一步來那度胺治療后完全緩解比率達(dá)到66%。由此可見，序貫治療可以大大提高患者的完全緩解率，同時(shí)，來那度胺加入該方案后顯著提高了ASCT后患者的總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間[8]。來那度胺相比于沙利度胺優(yōu)勢明顯，適用于各階段的MM患者。但因價(jià)格昂貴，且有研究顯示來那度胺有繼發(fā)第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，故而仍不作為治療MM的首選。

4 泊瑪度胺

第3代IMiDs-泊瑪度胺（Pomalidomide）是在第2代IMiDs來那度胺的鄰苯二甲酰環(huán)上增加了1個(gè)羰基而得到的。其藥物活性得到了大大增強(qiáng)，相比于來那度胺及沙利度胺，泊瑪度胺抗血管生成的作用更強(qiáng)。它選擇性抑制缺氧誘導(dǎo)因子1-α（hypoxia inducidble factor-1α，HIF-1α），減少VEGF的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到抗血管生成的作用，不影響HIF-2α的表達(dá)。此外，泊瑪度胺還能促進(jìn)抑癌基因P21（WAF-1）的表達(dá)，促使MM細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞靜止期[9]。泊瑪度胺標(biāo)準(zhǔn)使用劑量為4mg/d，相比于沙利度胺（800mg/d）和來那度胺（25mg/d）明顯偏低。泊瑪度胺的用藥劑量不僅說明了其強(qiáng)大的藥物活性，同時(shí)也意味著其較低不良事件風(fēng)險(xiǎn)。在泊瑪度胺的Ⅱ期中，毒副作用主要包括疲勞、粒細(xì)胞缺乏、貧血、便秘、腹瀉、背痛等，但均于可控范圍內(nèi)。值得關(guān)注的是，泊瑪度胺和沙利度胺以及來那度胺一樣，存在血栓風(fēng)險(xiǎn)，Ⅱ期試驗(yàn)中，使用抗血栓藥物預(yù)防的情況下，深靜脈血栓和肺栓塞出現(xiàn)概率為3%[10]。這提示泊瑪度胺用藥同時(shí)，需警惕血栓風(fēng)險(xiǎn)。因泊瑪度胺相比于沙利度胺和來那度胺，抗MM作用強(qiáng)，毒副作用小，且對于難治/復(fù)發(fā)MM患者有效，因此目前已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療先前已接受過包括來那度胺和硼替佐米治療后60d內(nèi)又出現(xiàn)疾病進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤患者。

4.1單藥治療 MM關(guān)于泊瑪度胺單藥治療的研究中，Richardson PG為了了解泊馬度胺治療硼替佐米及來那度胺耐藥患者的療效，進(jìn)行了一項(xiàng)單藥試驗(yàn)，研究對象為曾經(jīng)接受過硼替佐米和來那度胺治療的MM患者（入組38例，63%的患者對硼替佐米和來那度胺耐藥），給予泊瑪度胺4mg/d（給藥時(shí)間為1～21d，間隔7d后進(jìn)入下一療程）。4個(gè)療程后結(jié)果顯示受試者中有42%獲得微小反應(yīng)，21%達(dá)到部分緩解，3%達(dá)到完全緩解[11]。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為4.6個(gè)月，總生存時(shí)間和總生存時(shí)間分別為18.3個(gè)月和4.6個(gè)月。該結(jié)果證明，泊瑪度胺對于部分來那度胺及硼替佐米耐藥的MM患者仍然有效。

4.2聯(lián)合用藥治療 MM一項(xiàng)關(guān)于泊瑪度胺的III期試驗(yàn)，將泊瑪度胺聯(lián)合小劑量地塞米松挽救性治療難治/復(fù)發(fā)的MM患者，結(jié)果顯示與傳統(tǒng)挽救方案（高劑量地塞米松）相比，總生存時(shí)間及無進(jìn)展生存時(shí)間均明顯延長（分別是12.7個(gè)月vs8.1個(gè)月，4.0個(gè)月vs1.9個(gè)月）[12]。該實(shí)驗(yàn)顯示，對來那度胺和（或）硼替佐米耐藥的MM患者，泊瑪度胺聯(lián)合地塞米松方案仍然有效。目前泊馬度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺、泊馬度胺聯(lián)合硼替佐米及阿霉素等研究正在進(jìn)行中。泊馬度胺用藥耐受性較好，且給藥方便，與沙利度胺和來那度胺相比，用量較小，療效更佳。

5 展望

多發(fā)性骨髓瘤的治療方興未艾，目前，MM的治療主要為沙利度胺、硼替佐米與傳統(tǒng)化療藥物如環(huán)磷酰胺、阿霉素等的聯(lián)合化療方案，符合條件的MM患者，可考慮行自體外周造血干細(xì)胞移植治療。 來那度胺、泊瑪度胺等新型免疫調(diào)節(jié)藥物的出現(xiàn)為難治/復(fù)發(fā)MM患者帶來了曙光。相信隨著對新藥研究的深入，必將產(chǎn)生更令人振奮的結(jié)果。

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編輯/哈濤