非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制的研究分析

摘要：非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholik fatty liver disease，NAFLD）逐漸被認(rèn)識到是一種具有潛在嚴(yán)重性的疾病狀態(tài)，美國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明NAFLD在總?cè)巳褐械幕疾÷蕿?0%～33%左右[1]。NAFLD是一類消化內(nèi)科常見的進(jìn)展緩慢的，以無過量飲酒史，多種原因引起的彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變和脂肪蓄積為特征的遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性臨床病理綜合征[2]。臨床分為3型：非酒精性單純性脂肪肝；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）；NASH相關(guān)的肝硬化；可能逐步形成肝纖維化，肝硬化甚至肝癌。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；發(fā)病機(jī)制；研究分析

NAFLD的發(fā)病機(jī)制至今并沒有非常準(zhǔn)確的解釋，目前被廣泛接受的觀點是Day和James提出的\"二次打擊\"學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為肥胖、胰島素抵抗等因素作為\"第一次打擊\"，導(dǎo)致肝臟中脂質(zhì)堆積，形成單純性脂肪肝，增加了\"第二次打擊\"造成的肝臟損傷的易感性，這些因素包括炎癥、細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激、線粒體障礙、脂肪因子調(diào)節(jié)紊亂等，導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎甚至纖維化等更嚴(yán)重疾病的發(fā)生。

1 胰島素抵抗（IR）與NAFLD

所謂胰島素抵抗（IR）是肝、外周脂肪以及肌肉組織對胰島素作用的生物反應(yīng)低于正常水平。IR形成對肝臟細(xì)胞的第一次打擊主要是通過加強(qiáng)周圍組織脂肪分解和高胰島素血癥。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，可減弱和破壞胰島素對脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用，并且使血清游離脂肪酸增多，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞膜上胰島素受體敏感性下降，脂蛋白酯酶活性下降，乳糜微粒、VLDL、LDL及TG水平增加，促使肝細(xì)胞脂肪沉積和變性，增加脂質(zhì)溶解，提高循環(huán)中FFA濃度，促進(jìn)肝臟對血FFA的攝取和肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯合成，減少甘油三酯從肝細(xì)胞內(nèi)排出，并抑制線粒體的脂肪酸氧化，損傷線粒體DNA，線粒體損傷亦可進(jìn)一步增加脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)生，二者相互影響，形成惡性循環(huán)。

總之，各種原因如肥胖、2型糖尿病、脂代謝紊亂等導(dǎo)致的胰島素抵抗，游離脂肪酸增加，肝臟脂肪代謝障礙，從而使肝細(xì)胞內(nèi)合成甘油三酯增加而輸出減少，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪異位沉積，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，完成了第一次打擊，并使肝臟易受第二次打擊。

2 氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化損傷與NAFLD

很多研究表明氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化損傷是NAFLD受到第二次打擊進(jìn)一步發(fā)展的重要危險因素。其導(dǎo)致的線粒體功能障礙，肝細(xì)胞色素的表達(dá)增加等，是NAFLD發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵因素。氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中可耗竭組織的抗氧化物質(zhì)，進(jìn)一步加重ROS誘導(dǎo)的肝損傷，釋放出更多的反應(yīng)性醛類物質(zhì)，可改變線粒體的DNA及其氧化磷酸化過程，并且直接損傷生物膜，引起線粒體跨膜電位的喪失，導(dǎo)致線粒體腫脹、破裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死，從而導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)異常，加重對線粒體氧化功能的損害及ATP耗竭、DNA損傷、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性下降、質(zhì)膜破壞以及炎性細(xì)胞因子的釋放，同時促進(jìn)肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，使內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加，啟動炎癥反應(yīng)和肝纖維化及肝硬化的發(fā)生，最終導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。

因此，氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化損傷可減弱抗氧化系統(tǒng)的保護(hù)作用，當(dāng)氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化損傷超過肝臟自身防御能力時，肝臟就會從單純脂肪變發(fā)展成為NAFLD并可促進(jìn)其進(jìn)展，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生炎癥壞死和纖維化。

3 瘦素抵抗（LR）與NAFLD

瘦素是由肥胖基因Ob編碼，脂肪組織分泌的肽類激素，主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝穩(wěn)定。脂肪肝患者血中瘦素濃度有所降低，肝細(xì)胞脂肪沉積，經(jīng)補(bǔ)充瘦素后，患者癥狀緩解，肝脂肪沉積好轉(zhuǎn)。說明瘦素缺乏與NAFLD的發(fā)生有密切關(guān)系，是患者發(fā)生NAFLD的原因，在NAFLD的形成、炎性改變及纖維化發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

4 線粒體功能障礙與NAFLD

線粒體氧化功能是生理狀態(tài)下脂肪酸代謝的主要途徑，線粒體脂肪酸氧化功能障礙可引起脂質(zhì)積聚，因此可能是NAFLD發(fā)生發(fā)展的一個危險因素。脂肪酸氧化是脂肪肝中最重要的ROS（包括單線態(tài)氧、超氧化離子、過氧化氫及羥自由基）的來源，線粒體氧化功能是生理狀態(tài)下脂肪酸代謝的主要途徑。據(jù)研究表明，現(xiàn)在相當(dāng)多的NAFLD患者中出現(xiàn)了線粒體功能障礙，且發(fā)現(xiàn)NAFLD患者對線粒體功能影響較大的一些基因表達(dá)下調(diào)。其線粒體的損傷主要體現(xiàn)在巨線粒體、線粒體內(nèi)類結(jié)晶包涵體出現(xiàn)、線粒體嵴消失等。這些超微結(jié)構(gòu)異常，可使線粒體呼吸鏈活性下降和氧化磷酸化缺陷，導(dǎo)致電子在呼吸鏈流動中阻斷而被傳遞到分子氧，產(chǎn)生超氧化離子和過氧化氫，促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基的生成，ROS又可引起肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死，形成惡性循環(huán)，從而加重NAFLD病情的發(fā)展。

5 飲食及體質(zhì)與NAFLD

目前研究表明[2]，環(huán)境因素如飲食、鍛煉情況、腸道菌群紊亂、內(nèi)外毒素等在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起一定的作用。其中飲食因素是引起NAFLD發(fā)生的危險因素之一。Donnelly等證明NAFLD患者中肝臟脂肪15%來自食物攝取，30%來自肝臟自身合成，60%來自游離脂肪酸（來自脂肪組織）。據(jù)研究，過量攝入飽和脂肪酸、膽固醇飲食和低攝入不飽和脂肪酸飲食與NAFLD的發(fā)病關(guān)系密切。最近一項關(guān)于印第安人的研究表明攝取高脂肪食物是發(fā)生NAFLD的獨立危險因素，還有一項關(guān)于女性的研究指出，膽固醇是引起NAFLD的重要因素。隨著體質(zhì)指數(shù)和腰圍的增加，NAFLD的患病率及其程度增加，在肥胖者中更為常見。

目前，雖然對NAFLD的研究日趨成熟，但其發(fā)病機(jī)制存在多因素性和復(fù)雜性。對于NAFLD微循環(huán)的研究也是少之又少，有研究顯示脂肪肝的微血管改變有可能發(fā)生在肝臟實質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)堆積和氧化應(yīng)激之后，因此從改善微循環(huán)障礙的角度開發(fā)藥物、治療疾病，將會是NAFLD治療的新途徑。

參考文獻(xiàn)：

[1]Fabbrini E，Sullivan S，Klein S.Obesity and nonalcoholic fatty liver disease：biochemical，metabolic，and clinical implications[J].Hepatology，2010，51（2）：679-689.

[2]Nobili V，Bedogni G，Alisi A.A protective effect of breastfeeding on the progression of non-alcoholic fatty liver disease[J].Arch Dis Child，2009，94（10）：801-805.

編輯/哈濤