1型糖尿病與CD8+T細胞的相關性

摘要：隨著人們生活方式的改變，1型糖尿病的發病率逐年增長。現如今1型糖尿病的發病機制仍未明確，而對其發病機制的研究主要集中在免疫學方面，特別是對其與CD4+T細胞的研究成為熱點。縱觀國內外研究資料，對1型糖尿病與CD8+T細胞的研究卻少之又少。然而大量研究證明CD8+T細胞參與多種免疫性、炎癥性疾病的發生，1型糖尿病的發病機制目前普遍接受的是器官特異性自身免疫性疾病，故對CD8+T細胞與1型糖尿病的研究，可完善1型糖尿病的發病機制，或許能為1型糖尿病的治療提供新的方向。

關鍵詞：1型糖尿病；CD8+T細胞

1 1型糖尿病β細胞損傷破壞的途徑

1型糖尿病（Type 1 Diabetes mellitus，T1DM）是具有一定遺傳基礎，在多種環境因子觸發下，由T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病。自身反應性CD4+T輔助細胞（CD4+Th細胞）和CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CD8+CTLs）在MHC（Major Histocompatibility Complex）Ⅱ和Ⅰ類分子的背景下分別識別β細胞表面肽段，二者共同作用導致β細胞的死亡，從而引起自免疫性T1DM的發生。但β細胞正常情況下只表達MHCⅠ類分子，因此它們可能主要是被CD8+CTLs的活動破壞的。

CD4+Th細胞是構成機體免疫系統的主要細胞，初始CD4+T細胞接受抗原刺激后，在不同的條件下可分化成不同亞型的T細胞，執行不同的功能。CD4+Th細胞主要分為Th1、Th2、Th17效應細胞和 CD4+CD25+調節性T細胞（Tregs 細胞）。其中Th1細胞參與細胞免疫和遲發型超敏性炎癥的形成。研究發現Th1型細胞因子IFN-γ、 IL-2和TNF-α通過直接促進細胞凋亡和（或）上調選擇性黏附分子的表達，導致了β細胞的破壞，促進1型糖尿病的發生[1]。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子介導機體的體液免疫和超敏反應。Thl7細胞在β轉化生長因子（transforming growth factor β， TGF-β）單獨誘導下分化為Treg細胞，分泌TGF-β，參與免疫調節；在TGF-β和IL-6的共同誘導下分化為Th17，分泌IL-17參與炎癥反應和自身免疫性疾病。而Tregs細胞則在維護機體免疫平衡中發揮重要作用。

1型糖尿病的病理特點是胰島β細胞的損傷，它的具體過程和所涉及的免疫細胞至今未完全闡明，但是大量的研究表明CD8+T細胞在胰島β細胞的損傷中起著重要作用。對人類T1DM的研究顯示，在眾多潛在效應細胞中，CD8+T細胞占有主導地位。通常，在胰島炎中CD8+T細胞占到浸潤性細胞總數的一半以上，并且β細胞表面大量表達MHCⅠ類分子[2]。逄曙光[3]等對NOD鼠的研究不僅證明了CD8+T細胞亞群促進淋巴細胞浸潤胰島，而且說明CD8+T細胞是通過與胰島β細胞直接接觸導致糖尿病的發生。外國學者實驗研究進一步揭示，CD8+T細胞的細胞質顆粒包含的絲氨酸酯酶經通道轉移到目標細胞內，通過肌動蛋白與肌球蛋白的分離、出泡、細胞損傷從而導致靶細胞膜的穿孔裂解[4]。這個過程提示CD8+T細胞通過釋放穿孔蛋白導致靶細胞的損傷，以至于引起T1DM的發生。此外，也有人認為CD8+T細胞產生的細胞因子（如IFN-γ）對T1DM的發病起了一定的作用[5]。

Dotta F[6]等多位學者的實驗證明在T1DM的胰島和外周血中可以檢測到病毒顆粒。可以確定的是在新發的T1DM患者胰島炎中存在大量的致糖尿病性CTL[7]。目前資料表明通過病毒感染等環境因素誘發血管炎性滲出，可能是加快T1DM發展的重要因素。的確，感染腸道病毒的動物和人T1DM，隨著自身免疫性疾病的發展，它們的血糖水平在急劇升高[8-9]。Michael B. A[10]等認為T1DM的發生可分為兩步，第一步是起始事件促發T淋巴細胞適當的免疫反應；第二步是這種免疫反應活化了效應分子從而導致胰島β細胞的損傷。反復的病毒感染與人類[11]和動物模型[12]T1DM的發生密切相關。第二步包括效應細胞或分子對胰島β細胞的破壞。盡管未完全闡明，但T1DM胰島β細胞損傷的病因已經導致宿主自身免疫反應。

2 結論

自身免疫反應、宿主基因、細胞因子、趨化因子和病毒都對T1DM的發生、發展起著重要作用。目前自身免疫反應與T1DM已成為研究的熱點，但研究的重點主要集中于CD4+T細胞亞群及其相關因子與T1DM關系的研究，而國內外對CD8+T細胞與T1DM的關系研究甚少，因此對CD8+T細胞與T1DM關系的研究不僅補充了T1DM免疫學發病機制的不足，而且有望對T1DM的治療提供新的方向。

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編輯/哈濤