FLAG方案治療兒童復發性急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤短期療效分析

摘要：目的 臨床觀察應用FLAG方案治療兒童復發性急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤短期療效。方法 將我院2009年1月～2012年12月兒童復發性急性淋巴細胞白血病患者25例及非霍奇金淋巴瘤患者12例納入本研究，給予FLAG方案化療1個療程，比較治療后療效及不良反應。結果 25例ALL患者中，CR 15例，其中高危7例，中危2例，低危6例，總有效率為84.0%；12例NHL患者中，CR 7例，其中T淋巴細胞型5例，B淋巴細胞型2例，總有效率為75.0%；所有患者中早期復發完全緩解12例，晚期復發均完全緩解，晚期復發療效優于早期復發者，差異有統計學意義（P<0.05）。出現血液學毒性及肝臟毒性，經處理后均恢復。結論 FLAG方案治療兒童復發性急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤有較好的療效，可提高患者的生存質量，不良反應兒童可耐受，值得臨床推廣。

關鍵詞：氟達拉賓；兒童；急性淋巴細胞白血病；非霍奇金淋巴瘤；短期療效

急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤屬血液系統常見病、難治病，往往要通過化療治療，近年隨著藥物的發展，化療方案的改進，以弗拉達賓為主的FLAG在臨床上取得了較好的療效，且發現對復發性高危急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤效果更敏感，且不良反應可耐受，本研究將此方案應用于兒童，觀察其在兒童復發性急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤短期療效及安全性評價。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將我院2009年1月～2012年12月兒童復發性急性淋巴細胞白血病（ALL）患者25例及非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者12例納入本研究，25例ALL患者中，男性15例，女性10例，年齡3～16歲，平均年齡（7.2±2.1）歲；其中，高危14例，中危5 例，低危6例；早期復發16例，晚期復發9例。 12例NHL患者中，臨床分期均為Ⅳ期 ；男性7例，女性5例，年齡3～15歲，平均年齡（7.5±1.3）歲； 免疫表型：T 淋巴細胞型8例，B 淋巴細胞型4例；12例NHL患者均出現骨髓復發，8例早期復發，4例晚期復發。根據《血液病診斷及療效標準》進行診斷及療效評定標準；參照2006 年兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第三次修訂草案）進行白血病臨床危險度型；完全緩解（CR）持續時間 ≤ 18個月為早期復發，CR 持續時間>18個月為晚期復發[1]。根據WHO抗癌藥物常見不良反應分級，將不良反應分為0～Ⅳ級。

1.2方法 25例ALL患者及12例NHL患者均采用FLAG方案化療1療程， 即氟達拉濱（FLU）30mg靜脈滴注持續30min～1h，第1～5d；在滴注FLU 3.5h后，靜脈持續滴注阿糖胞苷（Ara-c） 2g，第1～5d；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）5ug/（kg·d）， 皮下注射，第1～5d。等完全緩解后，給予強化鞏固治療，進行隨訪。并給予鎮吐、保護胃黏膜、預防肺部感染、補充血小板等治療。

1.3觀察指標 監測患者血常規、肝腎功能、心肌酶、心電圖，化療2w后復查骨髓象，進行隨訪，觀察療效。

1.4療效評定 根據《血液病診斷及療效標準》進行療效評定標準：完全緩解（CR），部分緩解（PR）和未緩解（NR），CR+PR為總有效；根據WHO抗癌藥物常見不良反應分級，將不良反應分為0～Ⅳ級。

1.5統計學分析 采用SPSS 17.0 統計軟件分析數據。計量資料用（x±s）表示，組間比采用t檢驗。以P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FLAG方案治療兩種病例的療效 25例ALL患者中，CR 15例，PR 6例，總有效率為84.0%；12例NHL患者中，CR 7例，PR 2例，總有效率為75.0%。見表1。

2.2臨床分型與療效 25例ALL患者中，14例高危中總有效率為48.0%，5例中危患者中總有效率為12.0%，6例低危患者中總有效率為24.0%，說明FLAG方案治療ALL高位者優于低危與中危。12例ZHL患者中，8例T 淋巴細胞型治療后總有效率為50.0%，B淋巴細胞型治療后總有效率為25.0%。見表2與表3。

2.3復發與療效 ALL與NHL患者中早期復發共24例，其中完全緩解12例，晚期復發共13例，均完全緩解，晚期復發療效優于早期復發者，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.4不良反應觀察 血液學毒性以粒細胞減少及血小板下降為主，其中Ⅱ級6例，Ⅲ級6例，Ⅳ級9例；均出現不同程度以惡心、 嘔吐為主的胃腸道反應；出現肝臟毒性Ⅰ級1例，Ⅲ級1例；合并感染15例，占40.54%。未出現心臟及腎臟毒性，無免疫性溶血，無治療相關死亡。

3 討論

急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤為血液系統常見病，治療后常具有復發性，因此，在臨床治療中常常比較棘手，目前仍缺少較好的治療手段。造血干細胞移植仍是根治難治及復發急性白血病的一個重要手段， FLAG方案作為一個再誘導或挽救治療方案，為造血干細胞移植贏得機會[2]。近年，以氟達拉濱聯合阿糖胞苷為基礎的方案應用于臨床，在治療復發性急性白血病方面取得了較好的療效[3]，提高了CR率，但應用于成人較多，本研究應用于兒童復發性急性淋巴細胞瘤及非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤，觀察其療效及安全性。

氟達拉賓是一種嘌呤核苷類似物，通過去磷酸化轉變為親脂性的2-F-A-Ara-ATP，通過抑制DNA及RNA多聚酶，抑制DNA引物酶和連接酶，抑制DNA、RNA和蛋白質的合成，同時使脫氧核苷酸激酶的活性增強，促進腫瘤細胞的凋亡，并且能夠增強阿糖胞苷的活性，增強其腫瘤殺傷的協同作用[4]。阿糖胞苷是一種藥物前體，在體內發揮作用的活性形式是阿糖胞三磷酸核苷，主要作用于細胞周期S期，通過抑制腫瘤細胞DNA合成及復制，抑制增殖的腫瘤細胞，促進腫瘤細胞凋亡，同時還可增強白血病細胞B7分子表達，促進雙功能抗體對靶細胞的殺傷[5]。研究表明氟達拉賓聯合阿糖胞苷可起到協同抗腫瘤作用，加用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）就構成FLAG方案，在治療復發性急性白血病方面取得了較好的療效[6]。

近年，FLAG在治療難治性復發性急性白血病治療中取得了較好的療效，其CR率為40%～55%，其不良反應主要為骨髓抑制[7]。本研究25例ALL患者中，CR 15例，其中高危7例，中危2例，低危6例，CR率為60%；12例NHL患者中，CR 7例，其中T淋巴細胞型5例，B淋巴細胞型2例，CR率為58.3%；37例患者中早期復發共24例，其中完全緩解12例，晚期復發共13例，均完全緩解，晚期復發療效優于早期復發者，差異有統計學意義（P<0.05）。本研究出現不良反應以血液學毒性為主，血液學毒性主要為粒細胞減少及血小板下降，其中Ⅱ級6例，Ⅲ級6例，Ⅳ級9例；均出現不同程度以惡心、 嘔吐為主的胃腸道反應，在對癥鎮吐處理后均好轉。出現肝臟毒性較少見，其中Ⅰ級1例，Ⅲ級1例，經保肝治療均恢復正常；研究發現合并感染15例，占40.54%，急性白血病在化療后常出現免疫抑制，感染發生率較高，因此在治療中要注重預防感染及抗感染治療。所有患者均未出現心臟及腎臟毒性，無免疫性溶血，無治療相關死亡。

因此，FLAG方案治療兒童復發性急性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤有較好的療效，且不良反應可耐受，值得臨床推廣。

參考文獻：

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