心房顫動抗凝治療進展

摘要：房顫最大的危害之一就是腦卒中，正確運用抗凝評分方案以及出血風險評分方案來指導抗凝藥物的使用，從而有效預防腦卒中的發生，減少房顫患者致殘率及病死率。華法林作為一種成熟的抗凝藥物，目前正受到新型抗凝藥物的挑戰，而經皮左心耳封堵術也逐步受到重視，因此，房顫的抗凝治療現狀有望得到改善。

關鍵詞：房顫；抗凝治療；新型抗凝藥物

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一，中國人的房顫發病率約為0.77%，大量研究均表明，其隨年齡增長而不斷升高，未來我國房顫患病人群還將持續增長[1]。由房顫引發的腦卒中風險較普通人群高5倍，且病死率及致殘率遠高于其他原因引發的腦卒中[2-3]。華法林雖然有很多缺點，但目前仍是抗凝治療的經典藥物。目前新型抗凝藥物的安全性仍需要設計嚴謹的大樣本研究及更細的亞組分析，因此房顫抗凝管理仍是預防腦卒中的重點之一。現將房顫抗凝進展進行綜述。

1 評分方案

1.1 CHA2DS2-VASc評分方案 為了更好的評估腦卒中低危人群以及指導房顫抗凝，與2010年歐洲房顫指南一樣，2014年美國房顫管理指南[4]同樣建議使用CHA2DS2-VASc評分方案。新的評分方案提高了口服抗凝藥物的地位，而弱化了阿司匹林，更詳細地劃分了需要口服抗凝藥物治療的與不需要抗凝治療患者的界限。

1.2 HAS-BLED評分方案 房顫在抗凝治療的同時也帶來了出血風險。因此，美國最新房顫指南首次建議使用HAS-BLED評分在應用抗凝藥物前評估出血風險。分值越高，風險越高。高血壓、腦卒中以及老年患者往往又是抗凝治療的CHA2DS2-VASc評分點，因此臨床在制定治療方案時，以上三種情況常帶來一定的難度，同時也反映出抗凝治療與出血風險并存的實際情況，更是現階段房顫抗凝不足的具體體現。

2 房顫抗凝藥物

2.1華法林 2014年美國心臟協會已將新型抗凝藥物列入房顫管理指南，而華法林具有價格低廉以及經歷了長期大量臨床試驗的考驗等諸多優點，因此仍然是房顫患者抗凝治療的首選藥物之一。華法林本身又具有各種缺點，如治療窗口窄、出血風險高、個體差異大、干擾因素多、起效緩慢以及需頻繁監測INR等。研究顯示，CYP2C9、VKORC1基因多態性、性別、年齡、藥物間相互作用可解釋約59%的華法林劑量個體差異[5]。

2.2新型抗凝藥物

2.2.1達比加群 在RE-LY研究[6]中，納入的18113例房顫患者被隨機分為達比加群150mg Bid組、達比加群110mg Bid組、華法林組。有效性：達比加群150mg組全身性栓塞事件顯著低于華法林組，而達比加群110mg組與華法林組相當；安全性：達比加群110mg組大出血事件較華法林組顯著降低，而達比加群150mg組與華法林組相當。但亞組分析顯示，75歲以上老年患者顱外出血風險上獲益達比加群可能不及華法林。從2010年歐洲房顫指南到2014年美國房顫指南中，達比加群的地位不斷上升，但由于達比加群80%由腎臟排出排泄，因此，肌酐升高的老年患者應謹慎使用。此外，心臟瓣膜置換術后或血流動力學不穩定的瓣膜病患者不適于應用達比加群。

2.2.2利伐沙班 利伐沙班抗凝作用治療窗寬、可預測性好、多次給藥無明顯蓄積、與食物和藥物相互作用較少，只需給藥1次/d且無需多次監測INR值。ROCKET AF研究[7]將納入的14264例患者隨機分為利伐沙班組和華法林組；主要終點事件：卒中或非中樞神經系統性栓塞。研究結果示：利伐沙班組主要終點事件發生率1.71%，華法林組為2.16%，與華法林相比，利伐沙班全身性栓塞發生率降低約21%；利伐沙班致死性出血、顱內出血和關鍵器官出血的相對風險較華法林分別降低50%、33%和31%，兩組無論是大出血或非大出血發生率均相當，且肝酶升高比例、急性心肌梗死和嚴重不良事件亦無顯著差異。利伐沙班主要通過肝臟代謝，部分經腎臟排除，故禁用于有出血風險或凝血異常的肝損害，肌酐清除率<15ml/min患者。

2.2.3阿哌沙班 ARISTOTLE研究[8]則以華法林為對照，結果顯示：阿哌沙班組主要終點事件發生率（每年1.27%）較華法林組（每年1.6%）明顯降低（HR=0.79，P<0.001）；阿哌沙班組大出血事件發生率（每年2.13%）較華發林組（每年3.09%）顯著降低（HR=0.69，P<0.001）；阿哌沙班組全因死亡率（每年3.52%）較華發林組（每年3.94%）降低（HR=0.89，P=0.047）。因此，阿哌沙班用于預防腦卒中安全性及有效性均優于華法林。此外阿哌沙班70%經胃腸道排泄，對腎功能不全患者更適合。

3 合并冠心病的抗栓治療

根據北美專家共識，當房顫合并冠心病并行支架置入時，抗栓治療策略主要依據出血風險級別、支架內血栓形成風險以及支架種類，血栓形成風險高或置入藥物洗脫支架常抗栓時間長，所有患者均需要三聯抗栓。RE-DEEM研究[9]表明，心肌梗死患者急性期在雙聯抗血小板基礎上加用達比加群，出血發生率與達比加群劑量呈正相關。ATLAS ACS2 TIMI51研究[10]顯示，利伐沙班一方面降低了急性冠脈綜合征患者心血管疾病死亡、心肌梗死和腦卒中風險，但同時也增加了顱內出血和非致死性大出血發生率。APPRAISE研究[11]證實阿哌沙班不適于急性冠脈綜合征合并房顫患者。

4 射頻消融圍手術期抗凝

2007年HRS/EHRA/ECAS建議射頻消融圍手術期應用肝素橋接傳統術前抗凝的專家共識。但是在橋接的過程中也暴露出一些問題，如藥物橋接時間把握不準確，抗凝不均衡，從而栓塞或出血發生率增加。此外，臨床一些實際問題如患者住院時間長短不一，而橋接需要更長的時間來完成INR值術后達標。研究證實，華法林不中斷抗凝法較低分子肝素橋接治療有效性更高，安全性更好。因此，2012年HRS/EHRA/ECAS建議采用華法林連續抗凝法。

5 房顫抗凝的現狀與未來

調查顯示，性別、年齡、糖尿病、高血壓及血管疾病等對卒中的危害沒有引起患者足夠的重視，對老年患者出血風險的擔心是抗凝不足很重要的原因之一。我國房顫患者抗凝藥物使用率嚴重不足，當其合并冠心病時使用抗血小板藥物的同時卻忽視了華法林的使用。在近幾年的全球性研究中，新型口服抗凝藥物的有效性及安全性得到了可喜的結論，但價格較貴。因此，我們期待更深入的研究以及理想的抗凝藥物出現。

參考文獻：

[1]周自強，胡大一，陳捷，等.中國心房顫動現狀的流行病學研究[J]. 中華內科雜志，2004，43：491.

[2]蔣小波，黃鶴，郭毅，等. Xa因子抑制劑對心房顫動抗凝治療療效及安全性的薈萃分析[J]. 中華心律失常學雜志，2013，17（01）：53-59.

[3]中華醫學會心血管病學分會，中國老年學學會心腦血管病專業委員會，中國生物醫學工程學心律分會，等. 心房顫動抗凝治療中國專家共識[J]. 中華內科雜志，2012，51（11）：916-921.

[4]本刊. 美發布2014房顫指南發布[J]. 中國循證心血管醫學雜志，2014，02：130.

[5]葛蓓蕾，田陸云，王紅. 華法林個體化用藥的研究進展[J]. 中國老年學雜志，2012，10：2201-2204.

[6]Connolly SJ， Ezekowitz MD， Yusuf S， et al. Newly identified events in the RE-LY trial[J]. N Engl J Med， 2010， 363（19）： 1875-1876.

[7]楊勁松，趙正焱. 利伐沙班與華法林預防心房顫動腦卒中安全性的對比[J]. 中國老年學雜志，2013，16：3988-3989.

[8]李慶勇，牛鎖成，何貴生，等. 阿哌沙班治療非瓣膜性房顫有效性和安全性的Meta分析[J]. 重慶醫學，2014，04：437-439.

[9]鄧文寧，馬長生. 臨床規范使用新型抗凝藥物[J]. 中國循環雜志，2013，06：404-407.

[10]陳紀林，郭遠林.冠心病合并心房顫動患者抗凝治療方案的選擇[J].中國循環雜志，2011，02：84-86.

[11]Alexander JH， Lopes RD， James S， et al. [J]. N Engl J Med， 2011， 365（8）： 699-708.

編輯/哈濤