人類SEPT9蛋白與疾病關系的研究進展

摘 要 SEPT9作為具有鳥苷三磷酸激酶（GTPase）活性的septin蛋白家族成員之一，其參與胞內物質運輸、分裂、調亡等多項細胞活動，并與多種疾病的發生密切相關。本文將試圖從SEPT9基因在腫瘤發生發展以及神經系統性疾病等人類疾病中所扮演的角色及其作用機制方面對近年來的研究進展作一綜述。

關鍵詞 SEPT9 人類疾病 作用機制

中圖分類號：R730.2 文獻標識碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkz.2015.07.056

Advances in the Study on the Relationship between

Human SEPT9 Protein and Disease

MA Qiang

（Department of Basic Medical Sciences， Chongqing Three

Gorges Medical College， Chongqing 404120））

Abstract SEPT9 as one activity septin protein family members with guanosine triphosphate kinase （GTPase）， their participation in the intracellular material transport， division， apoptosis and many other cellular activities， and is closely related to the occurrence of many diseases. This article will attempt to respect the role and mechanism of development of systemic diseases and neurological disorders in humans plays SEPT9 gene from recent advances in cancer research to review.

Key words SEPT9; human disease; mechanism

Septin是一類進化上保守的且具有GTPase活性的基因家族，它們共同的結構特征是都包含一個GTP結合結構域，以及N端相對保守的多堿性氨基酸結構域（polybasic domain）和C端卷曲螺旋結構域（coiled-coil domain）。該基因家族的廣泛分布在除植物外的絕大多數的真核生物中。迄今為止，人類已有13個septin基因被發現，發現的這13種septin基因分別被命名為SEPT1～SEPT12以及SEPT14。其中，SEPT9基因位于17號染色體上，負責編碼SEPT9蛋白。近年來，越來越多的研究開始將SEPT9與腫瘤的發生，病原微生物感染以及神經系統退行性疾病等病理過程聯系起來。但是由于SEPT9這種新型家族成員結構的特殊性和功能的復雜性，目前對其與多種疾病關系的具體機制還未能完全研究清楚，也正因為如此，對SEPT9蛋白的研究也越來越受到人們的關注。

1SEPT9蛋白與人類疾病

（1）SEPT9蛋白與腫瘤。越來越多的證據表明，SEPT9跟腫瘤的發生發展有著密切的關系。SEPT9跟腫瘤相關的報道最早是在1999年，Osaka等在患急性淋巴細胞白血病的病人體內發現SEPT 9與MLL（ myeloid/lymphoid ormixed-lineage leukemia）基因發生了易位，并且它們可以進行讀框內融合，形成融合蛋白。這種融合現象多見于嬰兒型急、慢性粒細胞性白血病。此外，SEPT9 基因定位于染色體17q25. 3，而該染色體區段恰恰是散發性乳腺癌的常見雜合性丟失部位。最近的研究表明，人類乳腺癌的發生跟SEPT 9基因產生的一種剪接本SEPT 9_v1有密切的關系，在乳腺癌細胞系及乳腺癌組織中均檢測到該剪接本上調表達。而恰恰乳腺癌細胞的增殖，侵襲及惡性轉化會受到SEPT 9_v1過量表達的強烈刺激。同時，人類腫瘤細胞株抵抗微管損傷劑的能力也與SEPT 9_v1的表達水平密切相關，而微管的完整性決定著低氧誘導因子HIFl（hypoxia-inducible factor-1）的轉錄活性。最新研究證實結合并穩定HIF-l的轉錄調節蛋白HIF-l 的關鍵因子正是SEPT 9_v1，該因子能促進HIF-l的轉錄，使SEPT9_ v1-HIF-1活化，進而促進血管發生和腫瘤的生長。此外，SEPT9 _v1可以穩定氨基末端激酶JNK（c-Jun N-terminal kinase）的表達水平，防止JNK降解，從而促進JNK/c-Jun通路的活化，使下游的細胞周期蛋白CyclinDl表達上調，促進腫瘤細胞的增殖。

（2）SEPT9蛋白與感染性疾病。病原微生物與機體的相互作用實質是感染性疾病的發生、發展以及痊愈的過程，在這一過程中septin蛋白可能起到了重要的防御作用。外來病原微生物進入細胞及在細胞內的運動存在一種所謂的septin蛋白依賴機制。有關該機制的研究，目前的報道還較少，僅在2010年，Mostowy等在研究志賀氏菌（Shigella）入侵哺乳動物細胞時發現，SEPT2、SEPT9以及SEPT11蛋白可以聚集組裝成一種septin籠狀結構，該結構可以阻止病原體接觸肌動蛋白，從而防止其擴散到鄰近細胞。

（3）SEPT9蛋白與神經系統性疾病。研究發現，遺傳性神經痛性肌萎縮（Hereditary neuralgic amyotrophy，HNA）作為一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，目前已被證實該病的發生與SEPT 9的突變有直接的關系。通過比較基因組雜交陣列鑒定了7個SEPT9基因的串聯重復序列，其中包含的外顯子正是HNA相關突變發生的部位，因此推測該外顯子區域及重復序列可能與HNA的發生有關聯。但由于對SEPT9基因與HNA之間關系的研究才剛剛起步，且該病非常罕見，所以研究取材比較困難，因此，該病機制研究還未取得實質性進展。

2 SEPT9蛋白的作用機制

（1）缺氧誘導因子-1（HIF-1）途徑。HIF-1作為一種重要的核轉錄因子，在調節細胞低氧反應中起著關鍵性的作用。該因子參與調控多種基因的轉錄，進而調節腫瘤內新生血管的生長和能量代謝，使腫瘤細胞在缺氧環境下的生存能力得到增強，最終導致腫瘤的發展和惡性變化。研究表明，SEPT9_v1與HIF-1a之間有著密切的聯系，SEPT9 _v1被認為是HIF-1a的“保護因子”——SEPT9通過完整的NH2端和GTP結合域激活HIF-1。HIF-1a與SEPT9 蛋白之間可以相互影響，具體表現為如果SEPT9蛋白出現高表達， 則HIF-1的泛素化和降解就會受到抑制，進而引起HIF-1a的過量表達，最終加快腫瘤細胞的增殖速度;此外，HIF-1下游基因的表達也會收到SEPT9蛋白的影響，下游基因的表達上調會進一步促進新生腫瘤血管形成，新生血管因結構、功能缺陷反而進一步加重缺氧，如此反復形成惡性循環。相反，當SEPT9_vl的表達下降時，HIF-1a轉錄活性降低，細胞增殖和血管形成減少。SEPT9通過激活HIF-1通路，參與腫瘤的發生發展。

（2）絲裂原激活蛋白激酶的信號轉導蛋白（JNK）途徑。JNK家族是促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）超家族成員之一，JNK信號通路在細胞分化、凋亡、應激反應以及多種人類疾病的發生與發展中起著至關重要的作用。研究者在研究乳腺癌細胞時發現，SEPT 9 _vl通過穩定JNK激酶的表達水平，阻止JNK的過度降解，從而激活其轉錄活性，進而使下游的CyclinDl蛋白表達上調，而Cyclin D1正是細胞周期中腫瘤細胞增殖反應的關鍵元件。因此，這一過程提示SEPT9蛋白能借助JNK途徑參與腫瘤細胞增殖。

（3）Rho信號通路。研究表明，Rho信號通路與細胞骨架的形成有直接的關系，而細胞骨架在腫瘤的侵襲和轉移中發揮著重要的作用。Rho（Ras homologue）蛋白是具有GTP酶活性的小分子蛋白，通過其下游靶效應分子（rophilin、PI3K、PI5K等）調節細胞骨架、細胞間和細胞與基質問的粘附來影響細胞的移動，進而影響腫瘤的侵襲和轉移。此外，Rho蛋白還能破壞小鼠胚胎成纖維細胞REF52中Septin纖維的結構，進而影響多個細胞的生理功能。

（4）細胞分裂受損而產生多倍性或非整倍性。SEPT9纖維絲的分解在細胞有絲分裂前期會出現胞質彌散型;到了有絲分裂后期，SEPT9會在聚集在卵裂溝處。有研究證實胞質分裂和有絲分裂紡錘體缺陷導致染色體分離紊亂的結果是由于SEPT9-v1高表達引起的遺傳不穩定性造成的。此外，還有報道稱SEPT9跟septin絲的形成和細胞穩定性有關。由此我們可推測SEPT9的下調或缺失導致細胞分裂受損而產生多倍性或非整倍性是SEPT9基因致瘤的機制之一。

3 結語

人類SEPT9蛋白功能研究從發現以來已經獲得了相當大程度的發展，該蛋白與人類疾病的關系才越來越受到人們的關注，并因此取得了一系列重要進展。目前越來越多的證據表明，SEPT9作為一種獨特的細胞骨架結構成分，是聯系細胞核和細胞外基質的紐帶，負責募集或阻隔相關的多個信號分子蛋白，參與抑癌基因或癌基因的信號轉導。但是，關于SEPT9是否屬于癌基因還是抑癌基因的屬性定論目前還存在爭議，相信隨著該蛋白結構和作用機制不斷深入研究，SEPT9蛋白的神秘面紗終將會被揭開。

參考文獻

[1] Osaka M， Rowley J D， Zeleznik-Le N J. MSF （MLL septin-like fusion）， a fusion partner gene of MLL， in a therapy-related acute myeloid leukemia with at （11; 17）（q23; q25）[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，1999.96（11）：6428-6433.

[2] Amir S， Wang R， Simons J W， et al. SEPT9_v1 up-regulates hypoxia-inducible factor 1 by "preventing its RACK1-mediated degradation[J].Journal of Biological Chemistry，2009.284（17）：11142-11151.

[3] Gonzalez M E， Makarova O， Peterson E A， et al. Up-regulation of SEPT9_v1 stabilizes c-Jun-N-terminal kinase and contributes to its pro-proliferative activity in mammary epithelial cells[J]. Cellular signalling，2009.21（4）：477-487.