腫瘤遺傳易感性的研究現狀與展望

摘 要：除生活方式和環境因素的影響外，遺傳因素也在腫瘤發生發展的進程中發揮重要作用。近年來，隨著基因組研究技術的發展，腫瘤遺傳易感性研究不斷取得新的成果。本文對腫瘤遺傳易感性的概念、檢測方法、最新進展和應用前景等進行了簡要介紹。

關鍵詞：腫瘤； 遺傳易感性； 全基因組關聯研究

中圖分類號：R730.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-3315（2015）04-006-002

隨著人們生活方式的轉變和環境污染的加劇，惡性腫瘤已經成為當前威脅人類生命健康的頭號殺手。通常情況下，腫瘤以散發為主，但是個別家族中出現幾代人相繼被發現患有同種腫瘤的現象，讓人們不禁產生疑問，腫瘤到底會不會遺傳呢？實際上，研究人員已經對腫瘤遺傳相關的問題進行了大量研究，并取得了一些重要成果。

一、什么是腫瘤遺傳易感性

腫瘤發生的家族聚集現象，為人們提供了最早的腫瘤遺傳特性的線索。最典型的案例就是G家族。G家族是由美國密歇根大學的Warthin教授在偶然間發現的一個腫瘤家族，該家族中的先證者為男性，于1796年生于德國，1831年移居美國，并于1856年死于癌癥。此后，他的子孫后代中陸續出現了多名腫瘤患者，自2002年止，G家族已發展到七代人共929名后代，其中發現了115名腫瘤患者，發病率遠遠超出一般人群，其中以結直腸癌為主，子宮內膜癌次之[1]。除了上述家族聚集現象外，腫瘤的遺傳易感性還體現在不同個體對腫瘤發生傾向性的差異。早在上世紀50年代，英國研究者Doll和Hill就發現吸煙是肺癌最重要的危險因素。然而盡管吸煙量和吸煙年限相同，最終也只有不到20%的吸煙者最終會發展為肺癌，這說明在相同的環境暴露下，具有不同遺傳背景的個體對肺癌的易感性存在差異。研究者將這種由遺傳基礎決定一個個體患病的風險稱為易感性。因此，篩選具有遺傳易感性的高危個體，并對其采取針對性的預防措施或治療手段，可以有助于控制惡性腫瘤的發生。

二、什么是腫瘤易感基因

盡管影響腫瘤發生的最主要的因素是環境暴露，但腫瘤易感基因在腫瘤發生中的作用仍不容忽視。人類的遺傳信息保存在由脫氧核糖核酸（DNA）構成的基因組序列中。人類基因組計劃（Human genome project， HGP）發現，人類基因組由大約30億個堿基對組成。這其中99.9%的堿基序列在不同個體間是一致的，剩余的僅0.1%基因組序列差異決定了我們不同個體間、不同種族間各種表型的差異，也導致了不同個體對于包括腫瘤在內的某些特定疾病的易感性存在差異[2]。例如，好萊塢女星安吉麗娜·朱莉在2013年接受了預防性的雙側乳房切除術，原因是她攜帶有乳腺癌易感基因BRCA1（Breast cancer susceptibility gene 1）的突變，使得她罹患乳腺癌和卵巢癌的風險分別比沒有攜帶該基因突變的個體高87%和50%左右。BRCA1是迄今為止發現的與乳腺癌發生有關的最重要的抑癌基因。研究發現，40%-45%的遺傳性乳腺癌與BRCA1基因突變有關，而在乳腺癌和卵巢癌都高發的家族中，80%的患者BRCA1基因發生突變有關。攜帶BRCA1基因突變的女性其一生中患乳腺癌、卵巢癌的危險顯著增加，到70歲時發生乳腺癌的預測累積風險可達到大約50%-80%，并且容易出現早發的現象。因此，腫瘤易感基因的變異能夠影響個體對于腫瘤的易感傾向，而發現這些遺傳變異將對腫瘤防治產生巨大的推動作用[3]。

三、如何檢測腫瘤易感性

連鎖分析是一種基于家系的單基因遺傳病研究方法，它是利用一些特定的遺傳標記在家系中進行分型，再利用數學方法分析遺傳標記在患病和不患病的家庭成員中的分布情況，將疾病表型同某個等位基因的多態性標記聯系起來，進而發現疾病易感基因。上世紀80年代末90年代初，連鎖分析被廣泛應用于腫瘤的易感性研究，發現了一系列乳腺癌和結直腸癌的易感基因。這其中包括APC（Adenomatous polyposis coli）、ATM（Ataxia–telangiectasia mutated）、BRCA1/2（Breast-cancer gene 1/2）、PTEN（Phosphatase and tensin homologue）、TP53（Tumor protein p53）等經典的癌基因[4]。盡管連鎖分析在發現腫瘤易感基因方面取得了很多重要發現，但是要發現那些具有較低的致癌風險，主要影響散發性腫瘤的腫瘤易感基因，連鎖分析卻并不適用[5]。

單核苷酸多態性（Single nucleotide polymorphism，SNP）是人類可遺傳的變異中最常見的一種多態性，是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性，約占所有已知可遺傳的變異中90%以上，平均每500～1000個堿基對中就有1個。因此，單核苷酸多態性成為了探索包括腫瘤等疾病遺傳易感基因的研究重點。研究人員可以通過計算癌癥患者和健康對照人群各自攜帶發生突變（多態性位點的突變基因型）的等位基因的頻率來估計攜帶突變基因型的個體和攜帶野生型基因型的個體相比未來發生某種腫瘤的風險，進而判斷其對于這種腫瘤的遺傳易感程度[6]。早期的研究策略由于技術和成本的制約，主要是針對那些與腫瘤發生密切相關的基因或DNA序列選擇功能性多態位點進行研究，每次研究僅能鑒定幾個位點。隨著基因分型技術的進步，上述策略逐漸發展到多基因多位點研究，通常一次研究可以鑒定幾十個甚至上百個位點。近年來，高通量基因分型芯片的出現，使腫瘤易感性研究進入全基因組檢測時代，這種被稱為全基因組關聯研究（Genome wide association study，GWAS）的策略，一次可以對數以百萬計的遺傳變異進行檢測。

在過去的十余年間，GWAS研究在惡性腫瘤遺傳因素研究中取得了巨大的進展，在20余種惡性腫瘤中發現了超過200個腫瘤易感位點（區域），其中包括在中國人群開展的肺癌、胃癌、肝癌等12種腫瘤GWAS發現的60個遺傳易感位點[7]。這些易感位點可以作為遺傳標志物用于個體腫瘤發病風險預測、篩選腫瘤高危人群，進而實施目標明確的前期預防以及開展腫瘤早診早治提供科學依據。

四、腫瘤易感性研究有什么應用前景

腫瘤易感性的研究成果有著很好的應用前景。首先，通過對攜帶腫瘤風險等位基因個體的基因型頻率進行分析，可以對不同個體腫瘤發生的風險進行預測。利用GWAS研究發現的遺傳標志進行腫瘤風險預測研究已經逐漸受到研究者的重視。我國沈洪兵教授課題組利用乳腺癌GWAS發現的15個易感位點建立的乳腺癌風險預測模型，能較好的對中國人群乳腺癌發生風險進行預測[8]。此外，通過分析這些易感位點所在的基因或者調控元件的生物學功能，還有助于剖析腫瘤發生的具體機制。最后，腫瘤易感性研究的成果還有助于實現腫瘤的個性化精準治療。腫瘤易感性研究發現的易感基因所編碼的蛋白，由于其在腫瘤發生發展進程中扮演的重要角色，很有可能成為靶向藥物的作用靶點，從而使未來的醫務工作者能根據腫瘤患者的不同基因型確定其發病機制中的關鍵分子及其作用機制。

人類的基因組中蘊藏著海量的與人們的健康息息相關的重要信息，人類基因組計劃等大規模國際協作研究已經為解讀人類基因組信息做了大量工作，但是這還只是冰山一角。隨著基因組研究技術的迅速發展，未來的腫瘤遺傳易感性研究成果必將對提升人類防治疾病的能力產生巨大推動作用。

參考文獻：

[1]Douglas JA， Gruber SB， Meister KA， et al. History and molecular genetics of Lynch syndrome in family G： a century later. JAMA. 2005 Nov 2；294（17）：2195-202

[2]HudsonTJ，AndersonW，ArtezA，etal.2010.International network of cancer genome projects.Nature464：993-998

[3]Kobayashi H， Ohno S， Sasaki Y， et al. Hereditary breast and ovarian cancer susceptibility genes （review）. Oncol Rep. 2013 Sep；30（3）：1019-29

[4]Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med. 2008 Nov 13；359（20）：2143-53

[5]Risch N， Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases.Science. 1996 Sep 13；273（5281）：1516-7

[6]Hemminki K， Frsti A， Lorenzo Bermejo J. Etiologic impact of known cancer susceptibility genes. Mutat Res. 2008 Jan-Feb；658（1-2）：42-54

[7]Hindorff LA， Sethupathy P， Junkins HA， et al. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies； available at www.genome.gov/gwastudies.

[8]Dai J， Hu Z， Jiang Y， et al. Breast cancer risk assessment with five independent genetic variants and two risk factors in Chinese women. Breast Cancer Res. 2012 Jan 23；14（1）：R17