最偉大的技術革命許也是最危險的

2015年年初，曾經的諾貝爾獎獲得者、遺傳學家大衛，巴爾的摩（DavidBaltimore）出席了在加州納帕河谷的卡內羅斯客棧酒店舉辦的一次會議，全球最有影響力的基因組工程專家都出席了會議。“讓我有種昔日重來的感覺。”巴爾的摩說。

早在1975年，他就曾經出席過一次類似的大會，只不過當時的會議地點在位于太平洋叢林市的阿西羅瑪會務酒店。當年世界上140名最杰出的科學家就是在那里陳述了基因解碼及重組可能會引發的后續影響，科學家們想要搞清楚基因工程的禁區和界限在哪里。有一些與會者認為，基因改造對人類“種系”的干預乃至人類生存的威脅著實讓人后怕，但是大多數人都覺得這些想法還停留在不切實際的空想階段。在當時，微生物工程已經面臨足夠多的困難了。

但是，40年后的今天，一切都已經不一樣了。

基本上，每位納帕會議的與會者都已在運用一種叫作Crisp-Cas9的基因編輯技術。Crispr是“成簇且間隔規律的短回文重復序列”的縮寫，也是這種技術的遺傳學基礎；Cas9則是一種能夠真正產生作用的蛋白質的名稱。拋開技術細節不談，CrisprCas9能夠輕松、廉價并決速地移動基因——并適用于從細菌到人體等任何生物體中的任何基因。“這是生物醫學研究歷史上的里程碑，”巴爾的摩說。“是驚世的巨大成就。”

利用這種已經問世3年的技術，研究人員已經修正了引發失明的基因突變，停止了癌細胞的擴散，并且讓細胞體有能力阻擋住引發艾滋病的病毒滲透。農業學家也已經讓大麥作物對于一些致命的真菌比如白粉菌產生免疫力，轉基因的糧食作物能夠喂飽地球上的90億人。生物工程學家利用Crispr技術改變了酵母菌的DNA，讓它可以消耗植物物質并產生乙醇，有望消除人們對于石油化工產品的依賴。以Crispr為核心技術的創業者們成立了國際化制藥公司及農業公司，進一步促進了Crispr的研發。美國最有地位的兩所大學還卷入了一場搶奪該技術基本專利權的激烈斗爭中。出于各自不同的立場，Cfispr在你眼中可能是一個充滿光明的-未來，也可能是一個諾貝爾獎章，還可能是巨大的財富。

這項技術具有革命性，也如同所有革命一樣充滿危險。Cfispr技術讓阿西羅瑪會議上一些科學家的噩夢變得隨時都有可能成為現實。它至少能夠讓遺傳學家們著手實現讓很多人都擔心不已的魔法一人工培育良種嬰兒、侵入性突變體、針對特定物種的生化武器，還有其他一些頗具末日感的科幻奇觀。隨之而來的還有生命科學研究領域的全新規則。但是沒人知道這個規則究竟是什么——也不知道誰將會是第一個打破規則的人。

從某種意義上來說，在沒有人知道基因是什么之前，人類早已經擔當了遺傳工程師的角色。他們能夠讓生物具有新的特性——培育出口味更甜的玉米和臉部更扁平的斗牛犬一這些都是通過“選擇育種”來實現的。但是這種方法需要時間，并且不是每次都能夠成功。到1930年，人類改造自然的速度突然加快。科學家用x光頻繁對植物種子和昆蟲卵進行輻射，導致各類變異在基因組中像炮彈爆炸一般遍地開花。如果在這幾百種受到輻射的植物或昆蟲中有一種能夠按照科學家們預期的效果成長起來，它們就會被加以培育，其余的就會被丟棄。這就是紅肉葡萄柚和大部分現代啤酒麥芽的來歷。

發現Crispr的人不是基因工程師。他們是基礎研究人員，他們為了揭開生命起源的秘密而對地球上第一種生物的后代，統稱為“古生菌”的古代細菌和微生物的基因組進行測序。在深入研究構成DNA序列的四個堿基A、T、G和C基的時候，微生物學家注意到，這些基因的鏈架上出現了一些重復片段，它們正序與倒序的排列是一致的——這被稱作“回文結構”。研究人員們并不清楚這些片段能夠起到什么作用，只知道它們很有蹊蹺。在只有科學家才熱愛的命名游戲中，他們將這些成簇的重復回文序列命名為Crispr。

隨后，2005年，丹麥食品公司丹尼斯克（DaNsco）的微生物學家魯道夫，巴朗格（Rodolphe Barrangou）在該公司用來生產酸奶和奶酪的細菌“嗜熱鏈球菌”中發現了一些同樣的重復回文序列。細菌也會受到病毒的攻擊一這種病毒被稱為噬菌體。巴朗格的團隊發現，這些基因片段在細菌抵抗噬菌體的過程中起到了重要作用，它會產生一種所謂的“免疫記憶”。如果受到噬菌體攻擊的細菌中也包括Crispr重復回文序列的話，該細菌就能夠辨認出噬菌體并進行反擊。

隨著更多研究人員對更多細菌進行測序，他們一再發現了Cfispr的存在一大約有一半的細菌都包含有它們。很多古生菌中也有。更奇怪的是，CrNpr的某些序列最終并不能像其他基因那樣合成某種蛋白質，而是會產生RNA——一種單鏈結構遺傳物質（而DNA是雙鏈結構的）。

這一發現又引發了一個新的假設。很多現存的動植物抵御病毒侵襲的體內構造都是由RNA產生的。所以，一些研究人員開始好奇，Crispr會不會是一個原生的免疫系統。在致力于這項研究的人中，有一位來自加州大學伯克利分校的吉爾，班菲爾德，她在加州沙斯塔縣已經廢棄的鐵山礦內110華氏度的酸性水源中找到了一種微生物，其體內也含有Cfispr序列。但是要想證實她的判斷，她需要幫助。

幸運的是，礦區里發現的細菌嚴重引發了美國最著名的RNA專家、生物化學家詹妮弗，杜德娜（JenniferDoudna）的好奇心，但是杜德娜仔細分析了Cfispr的結構，并沒有發現證據表明細菌的免疫系統與現有動植物免疫系統之間有任何關聯。不過，她認為這一系統可以被用于疾病診斷測試。

班菲爾德也并不是唯——個在Crispr項目上向杜德娜尋求幫助的人。2011年，杜德娜在波多黎各的圣胡安參加美國微生物學會舉辦的一次會議，一名熱情的法國科學家問她是否介意到會場外面聊幾句。這個人就是瑞典于默奧大學的微生物學家艾曼紐爾，夏邦杰（EmmanuelleCharpentier）。

她們在圣胡安老城的胡同里穿行，夏邦杰一路在解釋，她發現與Crispr有關的一種蛋白質Csnl似乎非同尋常。它好像能夠尋找到病毒中特定的DNA序列，并且像微觀手術刀一樣將其切斷。夏邦杰請求杜德娜幫助她弄清這一現象的原理。“不知道為什么，她說起這件事時，我真的——到現在我還能想起那種感覺——我的后背突然冒出一股涼氣，”杜德娜說。“當她說到這種‘神秘的Csnl’的時候，我當時就有種預感，這將會帶來一些突破。”

回到瑞典后，夏邦杰把一個菌落的釀膿鏈球菌保存在生物化學儲藏室里。沒人愿意接近釀膿鏈球菌。它會引發膿毒性咽喉炎和壞死性筋膜炎——也就是俗話說的噬肉病。不過這種細菌正是夏邦杰的合作伙伴，也正是在這種釀膿鏈球菌中，夏邦杰發現了那種神秘而強大的蛋白質，現在它被重新命名為Cas9。夏邦杰取得了這個菌落的樣本，提純了DNA，并決遞給了杜德娜。

夏邦杰和杜德娜的研究團隊開始一起工作，他們發現Cfispr生有兩條很短的RNA鏈，而Cas9就連接在上面。這些RNA鏈的序列能夠對于病毒DNA的支鏈做出反應，并且能夠像GPS一樣鎖定定位那些片段的位置。當CrisppCas9復合體鎖定目標后，Cas9能夠發揮魔術般的作用：它會改變形狀，抓住DNA并且如非常精確的分子手術刀一般將其切斷。

這件事的重要性在于：他們將這一反應的過程拆解之后，杜德娜的博士后學生馬丁，吉內克把那兩條RNA鏈合成為一個片段一也就是“引導RNA”——并可以對其進行基因工程編碼。他可以提取任意生物的基因符號來生成引導RNA；不僅可以從病毒中提取，也可以從他們能夠想到的任何生物中提取。在試管里，把吉內克合成的引導RNA與Cas9蛋白質復合，就可以生成一種可以操控的DNA切割工具。

2012年6月28日，杜德娜的研究小組在《科學》周刊上就這一成果發表了文章。在該篇文章以及此前提起的專利申請中，他們建議將這種技術作為基因組工程的工具。它物美價廉，連大學研究生都可以操作。

這一發現引發了諸多關注。最近，杜德娜和夏邦杰兩人分別獲得了“2015突破獎”的300萬美元獎金。《時代周刊》將兩人列為影響世界的100個人之一。

每周三的下午，麻省理工學院和哈佛大學聯合成立的博德研究院的分子生物學家張峰，都會在《科學》周刊剛剛發布新一期電子版內容后馬上上網瀏覽。2012年，他也在從事Crispr Cas9的相關工作。看到了杜德娜和夏邦杰的文章，他會認為自己被捷足先登了嗎？完全不會。“我并沒有什么感覺，”張鋒說。“我們的目標是進行基因組編輯，這篇文章并沒有涉及。”杜德娜的團隊只是在切割漂浮在試管里的微生物的DNA，但是對于張鋒來說，如果你沒有對人體細胞進行試驗，就等于是在瞎混。

這種嚴肅認真的勁頭是張鋒的典型作風。他11歲時與父母一起從中國移居到愛荷華州的得梅因，父母都是工程師，——一個是電腦工程師，一個是電子工程師。16歲那年，他在愛荷華衛理公會醫院的基因療法研究所得到了一個實習機會。高中畢業時他已經獲得了多個科學獎項，其中包括英特爾科學獎的第三名。

當杜德娜談起自己的職業生涯時，她總會提到自己的導師們；而張鋒則會列舉自己的個人成就，包括高中時在學校獲得的獎項。杜德娜看起來憑直覺做事，并且采取無為而治的管理風格，而張鋒則非常強勢。

2011年，29歲的張鋒進入博德研究院工作。入職后不久，他在一次科學咨詢委員會會議上聽一位發言者提到了Crispr。“我當時百無聊賴，”張鋒說。“所以他一邊講我就一邊在谷歌上搜索了一番。”之后，他到邁阿密參加一次實驗胚胎學的會議，但是幾乎沒有離開過酒店房間。他把所有時間都用來閱讀Crispr的相關論文，并且在筆記本上畫滿了將Crispr和Cas9應用于人類基因組的方法。“那是一個非常令人激動的周末。”他笑著說。

就在杜德娜的團隊在《科學》周刊上發表他們的研究成果之前，張鋒申請了“將Cfispr Cas9應用于基因組編輯”的聯邦補助金。杜德娜的論文讓他加快了步伐。他知道很快就會有人著手將Crispr用于基因組中。張鋒想當第一。

不久之后，張鋒的團隊在《科學》周刊上發表論文，展示了使用Crispr Cas9編輯人類和老鼠的基因組的研究結果。該刊同期還發表了哈佛大學遺傳學家喬治，丘奇（George Church）使用Crispr編輯人類細胞的消息。同一個月，杜德娜的團隊也宣布在人類細胞研究上取得的進展，不過張鋒很快強調，他的方法能夠更好地切割并目修復DNA。

這個細節如此重要是因為張鋒已經要求自己同時兼職的博德研究院和麻省理工學院為他申請專利。根據公開信息顯示，在7個月之前，杜德娜也已經提交了自己的專利申請。不過，為張鋒申請專利的代理人在申請表格上的“加急”項上打了鉤，還支付了加急費用，金額通常是在2000到4000美元。美國專利商標局和博德研究院專利代理人之間隨即產生大量郵件往來，后者一直在強調他們的專利內容具有獨創性。

關于人類細胞的各種論文發表之后大約一年多，杜德娜在上班路上收到一封電子郵件，告知她：張鋒、博德研究院和麻省理工學院獲得了將Crisp-Cas9應用于基因組編輯這一技術的專利權。“我非常震驚，”她說，“因為我提交申請的時間比他們早幾個月。”

博德研究院的勝出引發了一次激烈交鋒。去年4月，加州大學修改了杜德娜原來的專利申請書，包含了與張鋒的申請內容重疊的部分，并且向專利局提交了一份長達114頁的抵觸程序申訴一要求進行專利所有權的聽證會。歐洲的多家機構也以缺乏獨創性為由對張鋒的專利提出質疑。張鋒則把政府補助金申請作為證據，證明這個想法確實是他的獨創。他說自己本來也可以像杜德娜的團隊那樣在2012年就發表成果，但是他希望能夠證明Crispr在人類細胞上也能起到作用。美國專利商標局最決將于今年年末作出裁決。

這項專利背后包含巨大的利益紛爭。任何想要在微生物之外的生物體上采用這種技術的公司都得需要使用張鋒的專利；專利費可能會高達幾十億美元，但最終產品為這些公司帶來的收益可能還會再多幾十億美元。僅舉一例：1983年哥倫比亞大學的科學家們申請了一項將外來DNA注入細胞內部的專利技術，叫作“協同轉化（cotransformation）”到2000年該專利過期時止，他們已經獲得了7.9億美元的收入。

雖然專利所有權之爭尚未見分曉，Crispr本身的價值已經得到了很好的證明，圍繞這一技術陸續有公司成立。2011年，杜德娜和一位學生基于此前的Crispr專利成立了一家名為“北美馴鹿（Caribou）”的公司；加州大學為“馴鹿”公司提供了杜德娜所需專利的特許使用權。馴鹿公司利用Crispr研發用于工業及研究方面的原料，比如化學試劑以及洗衣劑中所含的酶。對于疾病防治一從長遠來看，這毫無疑問將是Crisp>Cas9最大的收入來源一馴鹿又成立了另外一家生物科技公司，叫作“Intellia醫療公司”，并且有權轉授Crisp-Cas9的使用權。知名制藥廠商諾華公司（Novartis）對這兩家初創公司都進行了投資。在瑞士，夏邦杰與人聯合創立了“Crispr醫療公司”。在麻省的坎布里奇市，張鋒、喬治，丘奇及其他幾人基于張鋒最終獲得的專利，創立了愛迪塔斯醫藥公司（EditasMedicine）。

到目前為止，這4家公司已經獲得了至少1.58億美元的風險投資。

通常來說，任何基因被成功遺傳給下一代的機會都是一半一半。下一代或者會得到媽媽的基因，或者會得到爸爸的基因。但是在1957年，生物學家發現了這一規律也有例外，某些基因能操縱細胞分類的過程，讓自身能夠進入更多后代的體內，超過了原有的幾率。

10年前，一名進化遺傳學家奧斯汀，伯特（Austin Burt）提出了一個不太體面的方法，對這類“自私基因”加以利用。他建議將這類基因與一個你想要傳播給全人類的單一基因相結合。伯特建議使用這種“基因驅動”方法消滅瘧蚊，這種蚊子傳播瘧疾，會導致每年100萬人喪生。這是個好主意。實際上，其他研究人員已經在使用其他方法對蚊子進行生物改造，讓其對引發瘧疾的瘧原蟲產生抗體，并且降低它們的繁殖能力，減少野生蚊子的總數。不過，對蚊子進行基因改造耗資巨大。如果研究者不持續補充經過基因突變的蚊子，那么普通蚊子很快又會在生態系統中占上風。

如果能夠通過基因驅動來加快這一改造進程，那么普通蚊子就沒有什么機會了。可是問題在于，將基因驅動植入蚊子體內是不可能的。直到Crispr-Cazs9的出現。

今天，哈佛大學公共衛生學院一間由四道加鎖大門嚴密把守的實驗室里，有一組非同一般的非洲岡比亞瘧蚊孑孓正在培養皿里一片較淺水面的附近蠕動。它們不是普通的瘧蚊。這個實驗室正在嘗試使用Cfispr在它們體內植入對抗瘧疾的基因驅動。目前還沒有成功，但是一旦成功了……好吧，從蚊子的角度來想，這件事確實非比尋常。因為這個項目并非只是要改造它們中的一個，而是要改造它們全體。

發起這個項目的進化工程師凱文·艾斯維爾特（Kevin Esvelt）深知這項工作事關重大，因為其基本原理能夠讓任何一種生物滅亡。科學家需要經過多年的研究才能確保這些基因驅動不會被遺傳給其他物種或者其他種類的蚊子身上。并且，他們也想知道，如果這一驅動真的讓所有蚊子都滅亡了，那么蝙蝠以及其他靠捕食昆蟲為生的物種會發生什么變化。而且，“正如基因驅動可以導致蚊子不適合寄宿和傳播瘧原蟲，它們也可以按照同一方法被設計為具有特定基因驅動，從而向人類傳播致命的細菌毒素。“在基因驅動方面，我是那個可能會惹出一大堆麻煩的人。”艾斯維爾特說，“所以這也是我想要確保科學家們都能小心行事，并且讓自己的行為不辜負公眾信任的原因——或許我們還沒做到，但我愿意竭盡全力去嘗試。”

這些問題還不止出在蚊子身上。Crispr的一大優勢就是它適用于任何一種生物體。這種力量讓杜德娜感覺自己打開了潘多拉魔盒。比如，當處于子宮里的胚胎還是一團細胞體的時候，是否可以用Crispr治療亨廷頓舞蹈癥（一種神經系統衰弱癥）？或許可以。但是，同樣的方式也可以被用來改造一些與醫療不太相關的基因，比如那些讓皮膚產生皺紋的基因。“作為一個行業群體，我們還沒有時間好好討論一下倫理與安全，”杜德娜說。“實事求是地說，在遺傳疾病的治療方面，這種方法與其他方法相比是否真的有臨床上的優勢。”

這就是她召集納帕會議的原因。阿西羅瑪的與會者們曾經試圖正視DNA重組的后續影響，如今這一問題仍然存在一并且比以往任何時候都更嚴峻。如果科學家們不知道該如何操作，其他監管機構或許就會介入。包括巴爾的摩在內的少數研究人員希望國會對科學立法。“法律是無情的，”他說。“一旦通過，就很難撤銷。”

換句話說，如果生物學家還沒有開始考慮倫理問題，那么為他們提供研究資金的納稅人或許就要開始替他們考慮了。

但是，只有每一位科學家都同意遵守這些規則，它才會真正起作用。納帕會議一個月之后，中國廣州中山大學的研究人員宣布，他們使用Crispr對人類胚胎進行了編輯。他們的目的是修正引發地中海貧血癥的基因組里的變異部分，這種病影響人體生成健康的紅細胞。

這項試驗并沒有成功——事實上，Crispr對于胚胎內細胞基因的定向效果遠不如對分離后的細胞效果好。為了避免在倫理學上引發爭議，中國的研究人員使用非活體胚胎進行試驗，也就是說這種胚胎永遠不可能發展成型。但是這項工作還是引發了關注。一個月之后，美國國家科學院宣布將會對科學家、政策制定者和監管機構提供一系列建議，告知他們，如果胚胎工程有可能被允許的話，應該在什么時候才能批準進入試驗階段。另一份國家科學院的報告的重點則放在基因驅動上。雖然那些建議并不具備法律效力，但是聯邦資金能夠部分決定某些科學研究項目的存亡，全世界對科研項目提供資助的機構也通常會遵循專業機構提出的指導方針。

實際上，科學家利用Crispr進行的大多數研究都不存在太大爭議。比如，研究人員曾經無法理解為什么決定蒼蠅翅膀上脈絡紋路的基因同樣存在于蜘蛛體內。你可以對蜘蛛的基因進行測序并確知有一種“翅膀基因”存在于它的基因組中，但是它并沒有讓蜘蛛長出翅膀，除此之外你一無所知。現在，只需要不到100美元的費用，一名普通的蜘蛛學專家就可以剪掉蜘蛛胚胎里的翅膀基因，然后觀察蜘蛛生長的形態。如果形態變化很明顯——比如它的爪子沒有形成——你就會知道，在進化過程中，昆蟲與蜘蛛擁有共同祖先，而翅膀基因在昆蟲系分離出來之前，是有其他不同作用的。隨便舉出一種生物和一種基因，肯定有人在進行類似的嘗試。

學研機構以及制藥公司的實驗室也已經著手開發基于Crispr的研究工具，比如患有腫瘤的老鼠（cancerousmice）——這是測試新型化學療法的最好工具。麻省理工學院的一個團隊和張鋒一起，使用Crisp-Cas9在幾周之內就培育出了患有肝癌的實驗室老鼠。這類實驗工具此前需要一年多的時間才能被培養出來。其他研究團隊在致力于研究對細胞或者藥物進行單基因變異測試的方法，以求能夠理解為什么藥物能夠在某些情況下有效而對另外一些情況無效。張鋒的實驗室使用這種技術了解哪種遺傳變異會讓人們對一種叫作維羅非尼（Vemtnrafenib）的黑素瘤藥物產生抵抗力。他確認的基因組或許能為制藥者提供研究目標。

真正賺錢的方向則是人類保健。你能夠找出到底是哪些基因組讓人類感染艾滋病毒——雖然這個想法距離真正付諸實現還要有幾十年時間，但是當你確認它們對于其他更重要的生命特征沒有作用之后，你就可以在胚胎里“修正”它們。它會讓人體產生對抗病毒的免疫力。

但是，直接對人類胚胎進行基因編輯在道德和法律層面引發了一系列警告。它違反了美國國立衛生研究院的政策，并且至少在精神上與聯合國的《世界生物倫理與人權宣言》背道而馳。（當然，美國政府表明不會資助人類胚胎干細胞研究之后，一些私人實體已經自行籌集了幾百萬美元。）人類基因工程更是走向完全錯誤的方向——但是現在已經沒人會覺得它只存在于科幻作品中了。

即使科學家們從未試圖設計嬰兒，阿西羅瑪會議的與會者們40年前的擔憂現在看起來反而更加明顯。世界變了。“起初，基因組編輯只能在幾個大型實驗室中進行，他們投入了大量精力，做出了千百次嘗試，僅有一兩次獲得成功，”斯坦福大學生物倫理學家漢克，格里利（HankGmely）說。“如今一個理科生和一套兩三千元的設備就能完成這件事。曾經那些不切實際的空想，現在每天都在發生。這非同小可。”

在1975年，沒有人會在乎轉基因蔬菜是否應該被市場接受。沒有人有能力檢測一個胎兒的DNA，更不要說給它們們測序。如今，大批投資者爭先恐后地要把基因工程的產品投入市場。Crispr幾乎毫無阻礙地融入到現代文化之中。

另一個奇怪的逆轉是，對此表現得更為恐懼的人是科學家而不是老百姓。我問丘奇，Crispr令他想到的最恐怖的噩夢景象是什么，他喃喃地講了幾句與武器有關的話，然后立刻沉默了。他說希望自己能夠把這個想法的任何細節帶入墳墓。但是，還有幾千位科學家在研究Cfispr，并不是每個人都會同樣小心。“你無法阻止科學的進步，”吉內克說。“科學就是科學。”他是對的。科學給人以力量。而這種力量的強大不可預知。