基因語言多了兩個字母

岑少宇

地球上的生命雖然千差萬別，但歸根結底都是由基因（DNA）書寫出來的。別看基因這門“語言”用處這么大，其實只有4個“字母”，即A、T、C、G四種堿基。幾十億年來，似乎還沒有什么生物對這套語言提出“異議”，但人類顯然有自己的想法——2014年5月，科學家真的造出了新“字母”，更奇妙的是，它們還與原來的“語言”部分兼容，能在活細胞中復制。只靠四種堿基就能創造出如此斑斕的生物世界，新堿基將帶給我們無窮的想象空間。

怎樣的“字母”才算新

早在20世紀60年代，已經有科學家在思考：生命能否用其他“字母”書寫？如果能夠創造出新的基因“字母”，能否創造新的生命形式？但直到1989年，人類才獲得實質性突破。瑞士聯邦技術中心的斯蒂芬·本納將特殊形式的C和G堿基（iso-C、iso-G）加入DNA。這些堿基被研究者稱為“滑稽字母”，但結果毫不滑稽，相當振奮人心——它們在試管中能自我復制，并能轉錄成RNA，合成蛋白質。

不過，這些“滑稽字母”畢竟還只是像“普通字母”一樣發揮作用，長得也差不多，就像寫T時出個頭，寫G時在豎筆上加道短橫，離科學家夢寐以求的全新“字母”還差得很遠。

近些年，還有不少關于基因新“字母”的報道。有的確實是人工合成的新堿基，但和原有的語言系統不兼容，壓根兒不能復制，毫無作用。有的則是生物體內天然存在的，從“普通”堿基修飾而來，類似“滑稽字母”，從嚴格意義上講，都不是真正的“新堿基”。

這怎么能讓科學家們滿足呢？美國斯克利普斯研究所的化學家弗洛伊德·羅姆斯伯格暗自立下目標：一定要制造能在原有系統中發揮作用的、全新的堿基。“如果英語只有四個字母，也許你有三個輔音和一個元音，也許可以寫幾個詞，用它講幾個粗糙的故事。但如果多幾個字母，你就能寫更多東西，儲存更多的信息，就能寫更有意思的詞，更大的詞，更復雜的詞，更微妙的詞，更好的故事。”他說，“如果我們給生命以使用更多字母的能力，我們對它的理解會深入很多。”

15年的“笨功夫”

羅姆斯伯格一干就是15年。他和同事所用的方法也很簡單，就是先根據現有堿基的樣子，合成候選的新“字母”，然后再根據各種條件篩選。科學家們合成的300個候選者中，有些是堿基，有些甚至連堿基都不是，只是在結構上相似。

篩選的第一步，是測試這些新“字母”能否在舊系統里發揮作用。具體來說，基因“語言”系統的一個基本功能就是“抄寫”——生命的遺傳離不開DNA的復制，有專門的蛋白質（DNA聚合酶）負責“抄寫”工作。科學家們在大約300個候選者中，篩選出了60種能被DNA聚合酶識別的新“字母”。

篩選的第二步，是要看新“字母”之間能否配對。A與T、C與G的配對是DNA堿基的重要特性，在“抄寫”基因時，正是利用了這一點。DNA具有雙鏈結構，“抄寫”時把它一分為二，一條上如果有A，另一條上對應的位置必定是T，這樣我們就有兩條字母不同，但一一對應、表達的意思完全相同的DNA單鏈。只要再根據配對原則“抄”一遍，就能把兩條單鏈補充為兩條完整的DNA。

60個候選者過了第一關，它們彼此之間（包括與自己）能形成3600種可能的配對組合。科學家通過計算機模擬和實際試驗，發現被稱為d5SICS和dNaM的候選者很有希望，將其命名為X和Y。

更大的挑戰在于“體內實驗”，如果不能把帶有新“字母”的DNA送進現有生物體內，并讓其穩定存在，那么這項研究的意義就會大打折扣。科學家先在移植目標大腸桿菌上安插“臥底”——某種微藻蛋白，有了它，新DNA就能暢通無阻地進入大腸桿菌體內。

含有一對新“字母”的DNA順利進入大腸桿菌后，科學家開始給它們喂含有新“字母”的堿基大餐，當大腸桿菌成長并復制時，新堿基也跟著DNA一起復制。數據顯示，新堿基至少復制了24輪，并維持了近一周時間。當新堿基斷糧后，大腸桿菌便用天然堿基替代了它們。

這顯示新技術具有極高的安全性。即使有細菌逃逸到自然環境中，因為沒有新堿基“食物”，所以注定死去或改用天然堿基。

科學家的一小步，人類的一大步

科學家研究新堿基并非只是為了興趣和對生命的理解，也是為了“懸壺濟世”——新藥不會從天上掉下來。新堿基的引入可以修飾生物的DNA，再利用這些生物的“肉體”，合成自然界沒有而人工方法又不易合成、提純的藥品。

開發新“字母”的斯克利普斯研究所已經成立了一家公司，嘗試用這一新技術研發新的抗生素、疫苗和其他產品。不過，距離實際應用還有相當的距離，畢竟DNA復制只是第一步，還要能被“翻譯”系統識別，合成蛋白質，這仍是巨大的難題。

新堿基還可能提升DNA計算機的性能。科學家一直希望利用DNA的特殊性質制造DNA儲存器或計算機。新增加兩個字母，DNA計算機就有望從4進制升格為6進制，存儲能力和運算能力將得到空前提升。不過，DNA計算機本身仍是個“傳說”，相對于現有計算機而言，可能存在讀寫速度慢、穩定性差等問題。

雖然上述應用的前景并不明朗，但科學家的新研究仍具有非凡意義，幾十億年未發生什么改變的生命系統出現了新變化，人類由此翻開了進化史的新一頁。